《人类疾病发生的基因基础》关于帕金森病的介绍的

帕金森病在流行病学特征上呈现出时间、地域、种族、年龄及性别等方面的显著差异。在全球范围内，其患病率的上升速度已超出单纯由人口老龄化带来的影响。这一趋势可能由多种因素造成，其中之一是其他竞争性死亡原因的减少。至于发病率是否也在上升，现在尚无定论，尤其是在女性群体以及许多缺乏高质量流行病学数据的低收入和中等收入国家中，相关情况仍不明朗。

总体而言，帕金森病更常见于老年人和男性。已有研究提出若干可能的环境相关原因，如暴露于神经毒性物质等。在不同国家或地区，发病风险在种族间也存在差异，但这种差异可能与医疗服务的可及性和资源分布不均密切相关。帕金森病的发病机制较为复杂，既受到遗传因素的影响，也与环境因素密切相关。现在认为某些危险因素（如杀虫剂）与帕金森病的发生有关，而某些行为因素（如身体活动或吸烟倾向）可能具有一定的保护作用。然而，由于该病具有较长的潜伏期，因果关系的明确仍面临挑战。

随着全球范围内对心血管疾病和某些癌症等慢性疾病的公共卫生干预不断推进，帕金森病和痴呆症等神经退行性疾病也逐渐受到应有的重视。有效的预防策略应采用多层次、多维度的手段，包括以整个人群为目标的一级预防、针对高风险人群的二级预防，以及顺利获得治疗手段延缓疾病进程的三级预防。为加深对帕金森病的认识并有助于全球防控工作，未来亟需加强国际协作，整合基础研究、应用研究及流行病学研究的成果，以实现对该疾病的更深入理解与有效干预。

bbin宝盈基因有助于帕金森氏病基因检测的必要性

65 多年前，流行病学之父杰里·莫里斯教授曾说过：“当今最紧迫的社会需求之一是找到可以减轻代谢性疾病、恶性肿瘤和‘退行性疾病’负担的健康生活规则”。流行病学是对生物科学的补充，它给予了科学基础，可以监测疾病的长期模式，从而预测未来疾病，顺利获得测量疾病发病率和患病率进行社区诊断，从而规划卫生和社会护理服务，并寻找可顺利获得个人和社会改变来解决的风险或保护因素，从而影响预防策略。帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，是一个重要的社会问题和全球优先事项。在bbin宝盈基因对于退行性疾病的系列研究中，总结了帕金森病的流行病学，并强调了关于该病共识性的知识、不太确定的知识以及我们仍然不知道的知识。bbin宝盈基因根据证据、新颖性或预防潜力，选择了认为最值得关注的风险因素。

帕金森病诊断

国际帕金森和运动障碍协会 (IPMDS) 工作组将帕金森病定义为“伴有黑质致密部神经变性和突触核蛋白沉积的核心临床运动综合征（帕金森病）”。这种临床病理实体无法在死前验证，因此诊断基于典型的帕金森病运动特征，而没有提示其他诊断的指标，例如非典型帕金森病综合征。这种诊断方法可能会在未来几年发生变化，因为最近的研究表明，α-突触核蛋白种子扩增试验可以准确区分帕金森病与健康对照，还可以确定疾病的阶段。由于这些发现，现在正在开发新的帕金森病生物标志物定义，以便在生物学基础上诊断临床前帕金森病。然而，生物标志物检测对区分帕金森病和非典型帕金森病综合征的诊断价值需要进一步研究。

IPMDS 工作组在帕金森病定义中提出了一个单独的临床遗传学类别，这样携带高渗透性突变的个体就可以被诊断为患有帕金森病，而不管 α-突触核蛋白病理如何。现在有七种基因被指定为单基因病因，其中四种导致晚发性常染色体显性遗传疾病（即LRRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA），三种导致早发性常染色体隐性遗传疾病（即PARKIN、DJ1和PINK1 ）。第八种基因GBA的变异是帕金森病最常见的遗传风险因素，渗透率高达 30%。基因检测是帕金森病诊断的基石，它有助于明确预后并确定家庭成员的风险。英国脑库标准和最近更新的运动障碍协会 (MDS) 临床诊断标准是临床护理和研究中最广泛使用的标准，可提高诊断的准确性。英国脑库标准的敏感性很高（> 80%），经神经病理学评估测试。帕金森病尚无标准的神经病理学基准，如果根据不同的标准进行测试，敏感性可能会有所不同。基于英国脑库标准的2015年 MDS 帕金森病临床诊断标准已根据临床专家意见进行了测试，具有很高的准确性（92.6%），超过了英国脑库标准的准确性，但仍有待临床病理学验证研究。MDS 工作组还将前驱期定义为帕金森病的真正阶段，认识到它在非多巴胺能神经结构中较早发病。在前瞻性人群研究中应用这些标准，结果显示对明显帕金森病开展的特异性很高（>98% ）。

流行病学研究中可能存在两种诊断错误。第一种是误诊（假阳性），可能是由于将其他神经退行性疾病、继发性帕金森病和非进行性帕金森病样疾病（如肌张力障碍和特发性震颤）错误归类为帕金森病造成的。第二种可能的诊断错误是漏诊（假阴性），如果帕金森病患者将自己的症状视为所谓正常衰老的一部分，或者没有就诊或无法取得医疗保健，就会发生这种情况，正如后面讨论的挨家挨户调查所强调的那样。即使患者确实去了医疗组织，由于被骨关节炎、虚弱和抑郁症等其他合并症所掩盖，帕金森病的诊断也可能被漏诊。

大型流行病学研究（例如，罗切斯特流行病学项目）经常使用记录关联和电子健康记录。如果经专科病历审查确认，这些方法可能非常准确，尽管行政代码可能会高估病例数。通常，研究仅依赖未经证实的诊断代码或药物数据，使用大型数据库（例如，保险理赔数据），甚至依赖帕金森病的代理报告，从而牺牲了诊断的准确性。

怎样准确帕金森氏症的发生？

时间

随着老年人存活率的提高，帕金森病患者的绝对数量已经增加，并将继续增加，有人称其为一种流行病。对2016年全球疾病负担研究数据的系统分析估计，虽然 1990 年至 2016 年间粗患病率增加了约 74%，但考虑到人口统计数据的年龄标准化患病率增幅并不那么明显，仅为 22%。由于缺乏高质量的国家特定数据，用于估计全球和国家特定死亡率和患病率的方法很复杂。鉴于对帕金森病死亡率确定不足的担忧，使用了三个高收入国家的最高死亡率与患病率比率来推断所有其他国家，但这可能不具有普遍性。

尽管大多数地区患病率和死亡率呈上升趋势，但观察到的患病率和死亡率随时间变化在地区间和地区内均存在显著差异。预计大部分增长将发生在低收入和中等收入国家。一个可能的原因是寿命延长，心血管疾病和其他慢性疾病的死亡风险下降，导致帕金森病患者更有可能带病生存（患病率上升），并死于疾病相关并发症，因为病情可能会进展（帕金森病特异性死亡率上升）。患病率和死亡率上升的其他可能原因包括工业化程度提高，这可能解释了中国等国家患病率增幅最大的原因；以及吸烟率下降，因为男性吸烟率的增长速度快于女性，男性更有可能吸烟并戒烟。这种解释自相矛盾，因为男性患帕金森病的风险也更高。然而，这些解释不太可能解释地理、人口和经济特征相似的国家之间报告的巨大差异。例如，在欧洲，荷兰的帕金森病患病率预计在 1990 年至 2016 年间下降 7.5%，而挪威的帕金森病患病率预计在同一时期内将上升 87.1%。

这些分析并未考察新诊断帕金森病发病率的长期趋势，因为相关数据仍然稀缺。总体而言，使用行政或初级保健记录的研究发现帕金森病发病率没有增加或减少。来自以人群为基础的鹿特丹研究的两个相隔十年的队列发现所有年龄组的发病率都出现了类似的相对下降。相比之下，罗切斯特流行病学项目发现帕金森病的发病率在 30 年间略有增加，男性高于女性，并且 70 岁以上的患者增幅更大。年龄-时期-队列模型显示，男性帕金森病的出生队列大约在 1920 年，并预测未来发病率应该会下降。法国女性队列（E3N）在27年的随访中也没有显示发病率有任何变化。尽管对全球疾病负担研究的二次分析表明，社会人口指数较低（0.23%）和中低（0.31%）国家的年度百分比变化略有增加，但人们对低收入和中等收入国家（LMIC）的发病率分析甚少。这种增长可能反映了更准确的诊断，或发病率的真实增加，或两者兼而有之。

地理、种族和民族差异

虽然人们通常会分别讨论不同地理区域、种族和民族的风险差异，但在世界许多地方，这些特征可能难以区分。此外，种族或民族的出身是由社会政治因素定义的，并在很大程度上受到教育、医疗保健、社会经济地位和其他因素差异的影响。29这些群体之间的不平等使得更深入地探索生物和环境因素对健康状况差异的影响变得更加复杂。

只有少数地区（通常是高收入地区）有发病率估计值。不同地理区域的患病率估计值差异很大。与欧洲和北美相比，非洲（尤其是撒哈拉以南非洲）的帕金森病患病率估计较低，与欧洲和北美相似，亚洲的患病率较低，与拉丁美洲相似。对于观察到的患病率异质性有各种潜在但未经证实的解释，包括遗传变异的地理差异、环境因素、基因-环境相互作用、取得医疗保健的机会、预期寿命和研究方法。职业和被动接触杀虫剂可能是导致中低收入国家患病率上升的原因，而空气污染在工业化高收入国家可能更为重要。

存在一些关于遗传和环境因素与帕金森病风险之间相互关系的线索。国际上多民族遗传研究表明，帕金森病遗传风险变异的频率和外显率在不同民族和地理区域之间存在差异，这表明遗传因素至少可以解释部分异质性。移民研究表明，居住在美国非洲裔人群的帕金森病患病率估计值明显高于居住在撒哈拉以南非洲的黑人。同样，居住在夏威夷的日裔美国男性帕金森病的患病率和发病率高于居住在日本的日本男性。这种观察结果可能是顺利获得移民人口对各种不利因素（例如职业或贫困相关因素）的差异来解释的。或者，非移民人口可能对这种疾病的认识较少或无法取得医疗保健，从而导致漏诊。尽管与白人相比，黑人的帕金森病发病率普遍较低，但两项尸检研究发现白人和黑人的路易体病理估计值相似。这些发现表明亚临床疾病风险可能相似，但进展较慢或取得医疗保健的机会较差导致黑人的临床诊断较少。针对生活在同一地区的不同种族个体的研究表明，欧洲白人的帕金森病发病率和患病率高于黑人或亚洲人。一项美国研究报告称，西班牙裔人群的帕金森病发病率高于非西班牙裔白人、黑人或亚洲人。纽约市的另一项研究指出，黑人男性的发病率高于白人和西班牙裔男性，但黑人的帕金森病患病率低于白人，尽管由于人数较少，他们没有区分白人群体。现在还不清楚这些差异是真实存在的，还是由于顺利获得差异化医疗保健来确定病例而产生的偏见。

上述大多数研究都是在不同种族或族裔群体之间的健康和社会差异可能对结果造成偏差的环境中进行的。此外，尽管自我认定的种族或族裔更能反映社会文化条件，但其也常被用作遗传血统的替代指标。未来的研究需要区分遗传和生物学效应与环境和社会效应。这种方法可以为可改变的环境因素给予宝贵的线索。例如，比较像印度这样的大国的帕金森病风险可能很有价值，因为印度的地理分布（例如南北）以及种族和族裔（通常以宗教（例如印度教、穆斯林、耆那教和锡克教））存在差异，而种族和族裔的差异通常以宗教（例如印度教、穆斯林、耆那教和锡克教）来衡量。

年龄

年龄增长与帕金森病风险增加相关，但这种增加是线性还是指数性尚不清楚。除非对个体进行筛查，否则老年人的漏诊率会高于年轻人。在 EUROPARKINSON 研究中，筛查发现的未确诊病例比例从 65-70 岁人群的 18% 上升至 80-85 岁人群的 36%。在美国马萨诸塞州波士顿东部的一个成年人样本中，这一比例进一步上升至 85 岁以上人群的 50% 以上；所用标准是帕金森病的两个或两个以上特征（即运动迟缓、步态障碍、僵硬或震颤），而不是临床诊断的帕金森病。这种年龄模式与其他神经退行性疾病和许多癌症的年龄模式相似。年龄相关性细胞死亡究竟是生物衰老的必然结果，还是长期暴露于环境毒素的继发性因素，现在尚不清楚。在大多数情况下，衰老相关的细胞变化、基因决定的进程以及环境因素之间的复杂相互作用可能是神经退行性过程的根本原因。

性别

男性帕金森病的发病率、患病率和死亡风险高于女性，比例约为 1.4:1。患病率估计值在过去二三十年中保持稳定，而发病率可能随着时间的推移而增加：罗彻斯特流行病学项目发现男性发病率在 1976 年至 1985 年以及 1996 年至 2005 年间增加，但女性发病率保持稳定。26男性发病率较高的原因尚不完全清楚，但在LRRK2相关帕金森病中，与其他类型的基因突变相比，携带 Gly2019Ser 突变的女性患病风险更高，这一观察结果支持环境因素的作用。假设包括男性更多地接触不利的环境风险因素以及女性激素的保护作用。与心血管疾病不同，在心血管疾病中，男女风险比在 75 岁后消失，而女性似乎在所有年龄段的风险都较低。很少有研究试图区分生物性别与社会文化性别认同在帕金森病风险方面有何不同。

社会经济地位

社会经济地位和疾病风险之间存在显著差异，社会经济地位较低的人总体上患病风险较高，这反映出他们在生命历程中更多地接触各种不良经历。评估社会经济地位和帕金森病之间关联的研究发现了不一致的结果，这令人惊讶，因为高收入国家中较高的社会经济地位与当前或以前吸烟的可能性较低相关。最近的孟德尔随机化分析发现，预测较高认知能力的基因变异（单核苷酸多态性）与帕金森病风险增加相关，与阿尔茨海默病的观察结果相反。尚未发现一致的社会经济地位梯度，这可能表明社会经济地位较低的人往往更容易受到神经毒性暴露，与预期的正梯度相反。

疾病的决定因素

在试图确定疾病的因果决定因素时，将基础和临床科学以及流行病学研究中取得的知识进行三角测量非常重要。疾病决定因素可以是内在的，也可以是外在的（图 1）。可能的外在因素包括环境因素（例如，有毒物质和传染性生物）、生活方式行为（例如，饮食）和身体因素（例如，创伤）。内在因素包括遗传易感性、代谢状态（例如，尿酸升高）和合并症（例如，糖尿病）。内在因素可能由外在因素引起或与外在因素相互作用，包括表观遗传变化、微生物组或其他合并症。一些决定因素可能对男性和女性的疾病风险产生不同的影响（表格）。

表：帕金森病的流行病学

大多数帕金森病病例是由环境暴露和调节代谢途径的基因变异（例如解毒基因）共同作用的结果，而这些基因变异会导致帕金森病的易感性。一些基因的致病变异与家族性帕金森病相关，但仅占少数。对于大多数此类变异，外显率不完全，其他遗传或环境因素可能决定疾病是否以及何时出现。

对同卵双胞胎和异卵双胞胎进行终身跟踪的一致率估计帕金森病的遗传率仅为 30%，这表明环境和行为因素起着更大的作用。因为必须同时测量遗传和环境因素才能评估基因-环境相互作用，所以现在进行的研究很少，通常样本量也较小。英国生物样本库是一个例外，它研究了帕金森病多基因风险评分与极少数风险因素之间的相互作用。这项研究发现，对于帕金森病遗传易感性较低的人群，2 型糖尿病的不良影响更大。这项研究说明了外在因素的贡献如何根据遗传风险而有所不同。几乎所有研究都将帕金森病病例归为一类，或者可能根据已知的遗传变异进行分层，而忽略了帕金森病表型的异质性（称为聚集性）。只有一项研究检查了帕金森病遗传风险评分是否可以预测表型的变化。这项研究发现，此前已证实与促炎特征相关的更严重表型，其遗传风险低于其他群体，并且可能更多地受外部因素驱动。这项研究需要重复，但如果这类参与者不太可能被纳入研究，则具有重要的方法学意义。

最近一项荟萃分析和系统评价的综述得出结论，便秘（与路易氏病理相关的帕金森病的公认前驱特征）和体力活动是仅有的给予与帕金森病风险关联的一级证据的因素。系统评价有助于识别易于在大群体中测量的关联，但会忽略已发表文献较少的更多新型风险因素。此外，许多被认为与帕金森病相关的环境因素仍然难以大规模测量，因此在这些综述中代表性不足。在此，bbin宝盈基因简要总结了一些风险因素，如果这些因素确实存在因果关系，它们可能会指导疾病预防策略。

最一致的关联是，五十多年前就已认识到，吸烟者患帕金森病的风险降低，在少数研究中，其他烟草使用者也患帕金森病的风险也降低，尽管这种解释仍然存在争议。这种关联显示出剂量反应效应，随着吸烟时间和频率的增加，这种关联增强。孟德尔随机化研究避免了反向因果关系并减少了混杂因素，支持这种关联。决定吸烟倾向的基因变异与较低的帕金森病风险相关。这种关联的机制尚不清楚。尼古丁可能发挥或可能不发挥核心作用，尽管没有试验证据表明尼古丁贴片对帕金森病患者的病情有改善作用。喝咖啡和茶也会降低帕金森病的风险，尤其是在男性中。膳食乳制品摄入量与帕金森病风险增加相关，可能是由于牛奶中生物浓缩的有毒物质，而富含蔬菜、水果和谷物的饮食与风险降低相关，尽管这可能反映了其他因素的残留混杂影响。抗炎药物的使用与帕金森病风险降低相关，包括与LRRK2相关的药物。78炎症被认为是散发性和家族性疾病中帕金森病发病机制的一个因素。体力活动和锻炼与帕金森病风险降低相关，运动量和强度越大，风险降低幅度越大，尽管即使是适度的运动也能降低风险。这些生活方式因素的综合影响似乎具有累加作用，表明一种类似于心血管疾病的疾病预防方法。

环境毒物暴露，包括杀虫剂、溶剂和空气污染，与帕金森病的高风险相关。职业性使用杀虫剂或居住在使用杀虫剂处理过的田地附近的人群，患帕金森病的风险也会增加，从而减少回忆偏差。与帕金森病相关的杀虫剂，包括百草枯、鱼藤酮、2,4-滴和几种有机氯，具有生化效应，包括线粒体功能障碍、炎症、表观遗传甲基化和微生物群改变，这些都被认为对帕金森病很重要，这强化了这些关联是因果关系的可能性。61、基因决定的接触毒物障碍会增加因接触农药而患帕金森病的风险，而外在因素，例如使用农药时使用个人防护设备和健康饮食，可以降低接触者的风险。氯化溶剂（例如三氯乙烯、全氯乙烯和四氯化碳）与人类患帕金森病的风险增加有关，并在动物模型中引起帕金森病相关的毒性。许多与帕金森病相关的有毒化学物质具有环境持久性，考虑到接触和疾病诊断之间的潜伏期很长，这一点很重要。例如，在美国，三氯乙烯可在土壤、空气、食物、母乳和近三分之一的饮用水中检测到。与帕金森病相关的其他毒物暴露包括空气污染和职业性焊接或某些金属暴露。

病例对照研究的荟萃分析显示头部损伤与帕金森病有关，但一项记录了住院情况的关联研究（避免了回忆偏差）和帕金森病风险，仅发现接近诊断时的关联，表明因果关系相反。相比之下，退伍军人健康管理局数据库中一项包含既往记录的创伤性脑损伤的高质量回顾性队列研究发现，头部损伤与严重程度存在剂量反应关系。头部创伤的后遗症也可能取决于遗传易感性，例如编码 α-突触核蛋白的基因变异。感染性病原体，尤其是病毒，也可能是帕金森病的危险因素，尽管这方面的证据并不一致。在易感人群中，这种暴露可能会引发炎症过程，增加对其他危险因素的易感性，或引发神经病理级联反应。

预防帕金森病

预防策略可分为一级、二级和三级（图 2）。一级方法以人群为基础，无论风险如何都对整个人群进行干预，并可能在疾病恶化开始前实施。这通常需要政治或结构性变革，例如禁止某种神经毒性药物。二级干预措施针对罹患帕金森病风险较高的人群，使用遗传风险标记或前驱症状，例如嗅觉受损、快速眼动 (REM) 睡眠行为障碍和便秘。前驱期干预可能会延缓细胞恶化或减缓其进展速度。任何药物干预都需要平衡成本和风险，因为接受治疗但永远不会开展为临床帕金森病的人数相对较多。三级预防采用疾病改良疗法治疗已确诊患者，以减缓或阻止疾病进展，从而减少未来的并发症和死亡率。

人们越来越认识到，许多慢性疾病和衰老表型都具有开展阶段和退化阶段，应在生命历程框架内加以看待（图 2）。帕金森病的可能发育起源研究不足，现在缺乏神经病理学证据表明帕金森病病理是否已在早期亚临床存在。可能在健康阶段起作用的致病因素包括儿童期感染、神经毒性暴露、吸烟行为和发育因素（例如身高和体重增加）。分析任何毒性暴露的时间可能对于大脑可能容易受到任何不利影响的任何关键或敏感时期尤为重要。划定前驱期或潜伏期对于确定暴露是否反映了现有病理生理学的反向因果关系，还是在病理出现后加速临床疾病的表现而不是引发临床疾病也很重要。

二级预防试验的必要性

帕金森病前驱期的干预措施可能比疾病确诊后针对疾病机制的药物更有效。迄今为止，这些干预措施的效果令人失望，与阿尔茨海默病治疗试验中看到的结果类似。迈克尔·J·福克斯基金会最近宣布，计划对参与纵向帕金森病进展标志物倡议研究的、具有帕金森病前驱期临床、影像学和生物标志物特征的个体进行治疗评估。

一种有前景的非药物干预措施是促进具有帕金森病前驱症状（如特发性快速眼动睡眠行为障碍）的人进行身体活动。越来越多的证据表明，剧烈的身体活动可能具有改善帕金森病病情的作用，而且副作用风险和成本较低。然而，一个严峻的挑战是，考虑到快速眼动睡眠行为障碍和帕金森病发病之间的潜伏期差异很大，可能跨越十多年，如何持续遵守任何运动干预措施。新的数字技术利用游戏化以及对中间终点和帕金森病表型转换的远程测量，可以以经济有效的方式给予自我导向干预。

在人口层面应用这种方法可以带来巨大的效益，在以下假设下可以预防 14.5% 的现有帕金森病病例：第一时间，帕金森病的终生风险约为 5%；其次，中度至剧烈体力活动者与低水平体力活动者相比，帕金森病的总体风险比为 0.71，反映了因果关系；第三，50% 的普通人群不符合世界卫生组织建议的中度至剧烈体力活动标准；第四，社会干预可以消除低活动水平。无论这些条件在现实世界中是否可以实现，这一概念都显示了基于人群的方法的巨大预防潜力。尽管是一个极端的例子，但 1990 年至 1995 年美国对古巴的封锁却与古巴从事体育活动人口比例上升有关，从 30% 左右上升至 80%，同时人均每日热量摄入从 3200 千卡下降至 2400 千卡，全民体重相应减轻 5.5 公斤，糖尿病发病率下降 33%（每 1000 人 1.8 人下降至每 1000 人 1.2 人）。

关于帕金森氏病基因检测的共识性看法

bbin宝盈基因试图总结我们对帕金森病流行病学的分析和未知之处、预防方法以及未来的研究需求。世卫组织工作组最近发布的一份特别通报同样强调，需要更高质量、更具代表性（按种族、民族、地域、性别和性别）的流行病学数据，并需要协调一致的风险降低和预防策略。在中低收入国家，还需要加强研究基础设施，给予更好的培训和支持，加强适当的治理程序，并更多地纳入民间社会组织和帕金森病患者。即使在高收入国家，基础、临床和流行病学研究人员之间也仍然存在太多的各自为政，他们常常将彼此视为争夺稀缺资金的竞争对手。bbin宝盈基因加入“协调帕金森病科学”等倡议，该倡议旨在促进合作并鼓励数据共享，以促进与全球帕金森病遗传学计划等项目的新发现，尽管该计划的重点是遗传学。bbin宝盈基因希望未来的努力能够衡量全球环境因素并利用自然实验来促进基于证据的预防策略。