【bbin宝盈基因检测】白癜风基因检测与基因解码如何给予细胞特异性自身免疫治疗

白癜风是一种自身免疫性疾病，已被认识、污名化和治疗了数千年。近期的基因解码揭示了疾病的关键机制，包括细胞应激、先天免疫激活、T细胞介导的皮肤黑素细胞清除导致临床上明显的白斑，以及干细胞再生逆转已形成的病变。其中许多通路已成为治疗靶点，从而产生了第一个FDA批准的逆转疾病的药物，还有更多药物正在临床试验中。尽管取得了这些令人瞩目的进展，但许多问题仍有待顺利获得整合更多的基础、转化和临床基因解码来解决。这场白癜风革命给白癜风患者、分析他们的人以及护理患者的皮肤科医生带来了巨大的兴奋。但同样重要的是，这些进展具有巨大潜力，可以阐明更难研究的自身免疫性疾病，从而可能带来其他方式无法实现的治疗进展。

《人体基因序列变化与疾病表征》背景知识介绍

白癜风是一种皮肤自身免疫性疾病，其特征是黑素细胞的选择性缺失。这导致身体任何部位都可能出现界限清晰的白垩色白斑，但最常见于面部、手部和生殖器 (1)。白癜风通常是临床诊断，伍德灯检查有助于增强色素减退性病变的可见性。虽然很少需要，但皮肤活检的特征是已形成的病变中表皮黑素细胞完全缺失，以及在活跃扩散的病变中，T细胞浸润表皮并与黑素细胞紧密相邻。 在大多数情况下，白癜风不会直接引起全身性疾病；然而，它与社会和文化污名相关，其起源可追溯到远古时代。在各种文化中，该疾病被认为是神圣的惩罚、恶魔影响的表现，或被误认为是麻风病。古印度医学文献表明，白癜风患者及其亲属不能结婚，而佛教著作则将白癜风患者排除在授戒之外。因此，社会污名对于白癜风患者来说根深蒂固，他们经常经历因受影响个体的种族和文化背景而异的社会心理挑战。历史上的治疗方法包括铁器时代局部应用动物尿液或粪便以及口服眼镜蛇骨，到过去150年内使用砷、硫酸和其他毒素。最著名的古代疗法是在公元前1400年编写的《阿闼婆吠陀》中阐述的，该书指导患者咀嚼补骨脂植物的种子，然后坐在正午的阳光下。这种方法在20世纪50年代被重新发现，当时患者顺利获得局部或口服纯化的补骨脂素（种子中存在的一种化合物）加紫外线A光（PUVA疗法）进行治疗。 由于其显著的社会污名，白癜风对患者生活质量 (QoL) 的影响已得到广泛研究，既有助于管理患者的心理健康，也作为临床试验的一部分来衡量治疗效果的改善。疾病的程度和位置都会影响生活质量，疾病负担越大、位置越明显，预后越差，并且已经开发了几种工具来衡量这些因素。皮肤光型和文化背景也影响患者对疾病的感知；例如，肤色越深，病变对比度/可见度越高，在南亚文化中，由于历史和文化原因，白癜风患者会经历更大的污名。一项使用PHQ-9等工具进行的全球范围内的普遍筛查显示，白癜风患者中焦虑症 (28.8%) 和抑郁症 (24.5%) 很常见，其发病率远高于普通人群。

白癜风作为一种“模型”自身免疫性疾病。

在2009年班廷讲座中，著名糖尿病研究员George S. Eisenbarth指出，1型糖尿病 (T1D) 患者胰腺中观察到的组织病理学与白癜风中黑素细胞的斑片状破坏之间存在相似性。这凸显了白癜风与许多其他自身免疫性疾病在机制上的相似性。然而，白癜风具有使其成为模型自身免疫性疾病理想候选者的重要特征。其中最主要的是：易于接触自身免疫攻击的解剖部位，同一个人体内存在受影响和未受影响的组织，以及黑素细胞干细胞的来源，这使得色素再生研究能够评估疾病逆转以及自身免疫复发。为了强调白癜风作为细胞特异性自身免疫性疾病模型的价值，bbin宝盈基因检测将贯穿始终地指出白癜风与其他自身免疫性疾病之间的相似之处。最后，白癜风不仅给予了概括自身免疫机制和治疗的机会，而且还为黑色素瘤免疫疗法作为一种原型抗肿瘤反应给予了见解。

临床表现和鉴别诊断

白癜风最常见的表现是身体多个区域的对称性病变（图1，A和B）。然而，该疾病的一种变体称为节段性白癜风，其特征是病变单侧分布且不跨越中线（图1，C和D）。“非节段性白癜风”一词常用于描述更常见的对称性形式。节段性白癜风和非节段性白癜风罕见的共存称为“混合性白癜风”，其特征是至少一个病变受限于中线，并伴有其他对称性病变（图1E）。多节段性白癜风描述的是一名节段性白癜风患者，其病变不止一处，且均受限于中线。局限性白癜风适用于可能开展为节段性或非节段性白癜风的局限性病变。

图1：白癜风的临床表征： (A和B) 非节段性白癜风患者，身体上显示出典型的对称性病变。请注意A中正常的体毛色素沉着。(C和D) 节段性白癜风，病变不对称且受限于中线。请注意C中病变毛发色素减退。(E) 混合性白癜风，特征是左前躯干处节段性病变止于中线，以及手部对称性非节段性病变。照片经患者同意显示。

此外，单个病变要么是稳定的，即大小或形状在6个月或更长时间内没有变化，要么是活跃扩散的，即病变可以迅速增大。活跃病变的临床体征包括：同形反应（皮肤创伤区域出现新病变，图2A）、三色病变（以正常、色素减退和中间色素减退皮肤为特征的三种颜色；图2B）、炎症性病变（病变边缘出现红斑和鳞屑，图2C）和纸屑样色素减退（簇状色素减退斑，图2D）。因此，临床评估应明确疾病亚型、范围和活动性，因为这些因素将决定个体化治疗方法。伍德灯检查，或在室内灯关闭的情况下用UVA光或“黑光”照明，可增强病变的可见性，尤其是在肤色较浅的人群中（图2E）。重要的是，在收集用于转化研究以调查疾病发病机制的样本时，应考虑疾病活动性，因为更常见的稳定病变缺乏显著的免疫细胞浸润。

 

图2：活跃性白癜风的临床表现：(A) 同形反应，箭头所示为先前损伤部位的局限性线状色素减退。(B) 躯干部位的三色病变，特征包括正常皮肤、色素减退皮肤和其间的色素减退区，共三种颜色。(C) 小腿炎症性白癜风，病变边缘有红斑和鳞屑，但中心不受累。(D) 足部纸屑样白癜风，表现为簇状小片状色素减退斑。(E) 浅肤色病变在室内光下难以辨认，而在伍德灯下病变会发出荧光，使检查更准确。照片经患者同意展示。

白癜风的鉴别诊断主要包括色素减退而非色素脱失性疾病，如色素减退性痣、白色糠疹、花斑癣、特发性点滴状色素减退症、色素减退性蕈样肉芽肿和其他疾病。这些疾病通常可顺利获得伍德灯检查轻松与白癜风区分开来，因为它们是色素减退而非色素脱失性，因此在UVA光下不发荧光。由于白癜风可伴随黑色素瘤的自发性消退，因此应进行全身皮肤检查以排除隐匿性黑色素瘤 (19)。

流行病学

在最近的一项系统评价和建模研究中，全球范围内经医生诊断的白癜风终生患病率估计为0.36%，而未诊断但自我报告的疾病则显示额外患病率为0.55%，因此全球受影响人数高达0.91%（7300万人）。白癜风有两种主要的起病年龄类别：三分之一的病例为早发（平均10.3岁），三分之二的病例为晚发（平均34.0岁）。在62年期间，白癜风发病年龄从儿童期向成人期转变；平均发病年龄从1951年的14.7 ± 9.3岁转变为2013年的31.8 ± 20.2岁，这种现象在北美和欧洲均一致。这种显著的变化可能解释为成人暴露于诱发白癜风的化学物质、使用防晒霜减少控制疾病的紫外线暴露、各种因素导致的肠道微生物组改变或其他原因 。确实，据报道有几种化学物质会诱发白癜风，例如永久性染发剂、清洁产品、化妆品和其他家用产品中存在的化学物质。此外，据报道哌甲酯皮肤贴剂在50多名患者中诱发了白癜风 。

白癜风的遗传学

白癜风的全基因组关联研究（GWAS）发现了近60个参与疾病诱导的风险等位基因。这些单核苷酸多态性（SNP）影响的推测基因中，超过90%是免疫反应的核心基因，支持了自身免疫作为发病机制驱动因素的明确作用。其中最值得注意的是HLA基因，它们编码负责向T细胞呈递抗原的MHC分子，包括HLA-A*02:01和HLA-DQB1*02:02。GWAS发现的其他白癜风相关风险等位基因涉及PTPN22、IL-2RA、CCR3、FoxP3等。有趣的是，许多这些白癜风相关的风险等位基因已在其他自身免疫性疾病中发现，这可能解释了许多白癜风患者及其家庭成员的另一个重要特征：多自身免疫，其特征是单个患者体内存在多种自身免疫性疾病。这种遗传重叠证实了白癜风是具有共同遗传易感性疾病的模型。

尽管一些单核苷酸多态性（SNP）与免疫基因存在明确关联，但大多数位于非编码DNA中，这使得难以确定它们在发病机制中的作用，甚至难以确定哪个基因受SNP调控。最新数据显示，3D染色质结构将DNA的调控区域定位在靠近受调控基因的位置，即使它们在线性空间中距离基因很远（最远可达70 kb）。因此，SNP通常不调控最近的基因，使得功能基因组学研究更加困难。这些研究将需要绘制相关细胞类型中的3D结构图谱，以更好地揭示白癜风及相关疾病遗传易感性的机制。

白癜风发病机制

白癜风是一种自身免疫性疾病

多年来，白癜风的发病机制不断存在争议，提出了不同的假说来解释黑素细胞缺失的原因，包括顺利获得细胞应激反应、自身免疫、遗传学甚至神经病学机制导致的黑素细胞变性。然而，基础、转化和临床研究表明，免疫介导的机制和黑素细胞应激可能协同作用，潜在的遗传影响促进了两者。黑色素瘤免疫学方面的早期进展为白癜风的研究给予了工具和致病见解，因为成功的抗肿瘤反应，包括对新型免疫治疗药物的反应，也涉及相似的通路。这些工具包括黑素细胞免疫的小鼠模型、T细胞克隆及其T细胞受体（TCRs）的分离、顺利获得流式细胞术对T细胞特异性进行多聚体染色以及遗传学见解。

黑素细胞生物学

对白癜风患者黑素细胞的早期研究表明，与健康个体相比，它们的培养更加困难，并表现出细胞应激水平升高，包括未折叠蛋白反应的激活和活性氧的产生。此外，发现某些化学物质暴露会诱发和加重白癜风患者的病情，例如1900年代早期工厂工人使用的手套中存在的单苯甲醚，以及最近使用的永久性染发剂或美白化妆品。这些化学物质，其中大多数是酚类，其结构类似于氨基酸酪氨酸（黑色素的组成部分），因此干扰了耗能的黑色素生成过程，导致细胞应激增加并释放损伤相关分子模式，如HSP70等热休克蛋白，从而激活细胞因子释放和炎症。这可能导致先天免疫激活，并最终导致靶向黑素细胞的适应性反应，从而破坏黑素细胞。这些例子强调了黑素细胞在白癜风进展中并非旁观者，而是在自身破坏中扮演持续角色。在其他自身免疫性疾病，如1型糖尿病（T1D）、多发性硬化症（MS）和自身免疫性甲状腺炎中也观察到靶细胞应激的类似现象。
 

暴露组的作用

尽管白癜风和其他自身免疫性疾病与遗传因素有很强的关联，但这并不能完全解释疾病的易感性。例如，单卵双胞胎白癜风的一致性约为23%。虽然这可能部分归因于自身免疫的随机影响，例如产生TCR和B细胞受体的随机重组事件以及T细胞的胸腺选择，但环境也可能是自身免疫发生的一个促成因素。因此，暴露组（即所有环境暴露的总和）很可能参与其中。上述讨论的化学暴露代表了白癜风中明确的环境自身免疫原因，但暴露组的其他组成部分也已被描述。暴露组的所有相关组成部分都值得进一步调查，以更好地分析顺利获得暴露促进自身免疫的个体机制。

微生物组已被假说认为会影响各种器官系统的自身免疫。肠道菌群失调已在多种疾病中被描述，包括多发性硬化症、系统性红斑狼疮、1型糖尿病和类风湿关节炎。同样，病毒感染也被认为是促进多种疾病自身免疫的重要感染，包括EBV与多发性硬化症之间已确定的关联 。现在很少有研究明确微生物在驱动白癜风中的作用，但有几项研究表明其潜在作用。一项研究揭示了肠道微生物组在黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂治疗反应中的关键作用，这与白癜风密切相关。另一项对白癜风小鼠模型的研究报告称，口服抗生素治疗后疾病得到调节，这表明肠道微生物可能影响皮肤中的自身免疫攻击。然而，这项研究并未确定这种作用的机制，也未完全排除抗生素对白癜风自身免疫的直接抗炎作用。

由于阳光明显改善白癜风，因此它可能是影响疾病的另一个环境因素。气候温暖、阳光充足地区的人群，其疾病发病率或严重程度可能较低；然而，确定疾病发病率具有挑战性，因为并非所有病例都能被识别或报告。在bbin宝盈基因合作医院的统计中，有大量来自白癜风患者的轶事报告，他们确信从高阳光暴露区域迁至低暴露区域与新发疾病相关。

情绪和心理压力是暴露组中与白癜风相关的另一个组成部分。据报道，白癜风患者比没有白癜风的患者承受的情绪压力更大，而且在bbin宝盈基因合作医院中，患者报告的压力与疾病恶化相关的轶事普遍存在。虽然这种关联不能证明因果关系，但对白癜风小鼠模型的研究表明，当小鼠处于慢性应激条件下时，白癜风会加重，这归因于巨噬细胞中的糖皮质激素信号传导。另一种关于压力如何触发自身免疫的假说是顺利获得肠道微生物组的变化和肠道屏障缺陷。此外，上述的地域迁移也可能顺利获得压力促进白癜风。压力难以量化，因此关于白癜风与压力之间直接关联的报告很少。未来量化这种关联并突出特定压力的研究对于白癜风及相关自身免疫性疾病将非常重要。

T细胞介导的自身反应性

白癜风疾病发病机制中特征最明确的组成部分是 CD8+ T细胞 在靶向破坏黑素细胞中的作用。这些研究的灵感来源于黑色素瘤免疫反应的早期观察，包括存在CD8+、IFN-γ产生、黑素细胞抗原特异性的肿瘤浸润淋巴细胞。这些细胞在体外靶向并杀死黑素细胞，甚至在移除、扩增和激活后在体内使肿瘤缩小。顺利获得有效的抗肿瘤反应，这一过程的一个常见甚至预期的副作用是皮肤色素减退，这让人联想到白癜风。在白癜风患者中，具有相似特异性和效应机制的细胞第一时间在血液中被发现，后来在皮肤中被发现。

为研究黑色素瘤机制而开发的小鼠模型表明，黑素细胞反应性 CD8+ T细胞克隆 及其对 IFN-γ 和细胞毒性效应机制的依赖性具有明确的作用。其中一个模型，基于将B16黑色素瘤细胞接种到皮肤中，然后过继转移针对黑色素前体蛋白（PMEL）的TCR转基因CD8+ T细胞，后来被改编为顺利获得消除B16接种并使用具有表皮色素沉着的宿主进行转移，从而创建了一个更简单的白癜风模型。T细胞顺利获得感染表达PMEL的牛痘病毒或与脉冲有PMEL肽抗原的树突状细胞共同转移来激活。还存在其他模型，包括用黑色素瘤进行预处理，然后切除和 Treg 耗竭，或暴露于高剂量单苯甲醚，并且据报道有许多动物会自发开展白癜风，包括鸡、猪、狗、马等。

使用白癜风小鼠模型以及从白癜风患者中分离细胞和组织的综合研究证实了 IFN-γ 产生型CD8+ T细胞 在白癜风发病机制中的关键作用。进一步的研究表明，IFN-γ 诱导角质形成细胞和成纤维细胞表达 CXCL9 和 CXCL10 趋化因子，从而募集额外的T细胞从血液进入皮肤，引导它们定位于真皮，然后到达黑素细胞所在的表皮。这促进了驱动白癜风进展的正反馈循环。一项基因解码报告称，位于身体不同区域的成纤维细胞对IFN-γ 的反应不同，因此驱动了T细胞的募集，从而导致了人类白癜风的临床模式特征。IFN-γ/趋化因子轴在驱动白癜风中的核心作用，需要激活 JAK1/JAK2，为使用JAK抑制剂（口服和局部）成功治疗该疾病给予了理论基础（表1）。其他研究表明，Tregs 在健康个体中抑制黑素细胞反应性效应T细胞（Teffs），顺利获得 CCR6 募集到皮肤，其体内抑制功能需要 CCR5 的激活。这种功能在非病变皮肤中有效，但在病变受累皮肤中受损或被压倒，这可能是由于 Treg/Teff 细胞比例失衡。

黑素细胞死亡机制

白癜风中黑素细胞的死亡机制已被bbin宝盈基因等组织进行解码。细胞毒性T细胞利用多种途径杀死其靶细胞，包括颗粒酶/穿孔素、FasL、细胞因子等。此外，导致细胞死亡的途径也有多种，包括坏死、凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡、自噬等。一个有趣的组织学观察是，白癜风病变中的黑素细胞可以在表皮内异位出现，位于它们通常所在位置的上方，而正常情况下黑素细胞是锚定在基底表皮的基底膜上的。这表明在白癜风进展过程中，黑素细胞可能被表皮浅层消除，这与大多数病变中真皮缺乏明显的黑素细胞残留物相符。一项研究报告称，这一过程可能由T细胞衍生的细胞因子 IFN-γ 和 TNF-α 启动，随后角质形成细胞产生基质金属蛋白酶9 (MMP9)，MMP9 会破坏 E-钙粘蛋白，导致黑素细胞在重建的人类色素表皮中从基底膜上脱离。然而，TNF-α 抑制剂不能逆转白癜风，甚至会加重疾病，这使得人们对这种细胞因子在疾病发病机制中的作用产生了疑问。未来需要进一步基因解码来详细阐明白癜风中黑素细胞从皮肤中被清除的机制。

患者在停止有效治疗（包括局部免疫抑制剂、窄带紫外线B (nbUVB) 以及JAK抑制剂等常规治疗）后，白癜风的特征是色素减退复发。这种复发第一时间发生在先前受累的部位，这些部位顺利获得色素再生而恢复。皮肤这种自身免疫“记忆”的来源已被多个研究小组确定，他们报告在小鼠模型和人类患者中均形成了自身反应性皮肤驻留记忆CD8+ T细胞 (Trms) 。这些Trms 作为哨兵，识别黑素细胞干细胞试图进行色素再生，并顺利获得产生IFN-γ、诱导趋化因子募集血液中的效应T细胞 (Teffs) 以及破坏黑素细胞干细胞来重新启动自身免疫攻击。这种活性可被治疗有效抑制；然而，即使是JAK抑制剂也无法将这些细胞从其微环境中清除，因此Trms 既负责白癜风的维持，也负责其复发。

白癜风中的自身反应性Trms 需要 IL-15 来维持其在表皮中的存在，小鼠研究表明，阻断IL-15信号可以从皮肤中清除Trms，即使在短期治疗后也能导致色素再生。小鼠和人类的黑素细胞反应性T细胞都被发现表达极高水平的 IL-15受体β链 (CD122)，这表明这些自身反应性细胞，与表达较低水平受体的非自身反应性T细胞不同，其存活依赖于IL-15信号。小鼠模型中的观察结果支持了这一点，CD122抗体阻断也减少了血液和淋巴结中全身性自身反应性T细胞的数量，同时不影响这些隔室中的非自身反应性CD8+ 记忆T细胞。总而言之，这些观察结果支持了顺利获得IL-15阻断“清除”皮肤中自身反应性记忆，即使在停止治疗后也能产生长期、持久的治疗反应的假说。这一假说现在正在临床试验中进行验证。

与白癜风类似，CD8+ Trms 已在其他自身免疫性疾病的靶组织中被发现，包括多发性硬化症、1型糖尿病和克罗恩病患者。据报道，一系列CD8+ T细胞杀伤机制，包括穿孔素/颗粒酶和Fas/FasL，介导了白癜风中黑素细胞的自身免疫性破坏。在对其他自身免疫性疾病的检查中，颗粒酶/穿孔素通路已与炎症性肠病（IBD）、多发性硬化症（MS）、桥本甲状腺炎和1型糖尿病（T1D）相关。关于FasL介导的杀伤，来自1型糖尿病NOD小鼠模型的自身反应性T细胞已被证明利用但不依赖此通路诱导T1D。类似地，当自身反应性CD8+ T细胞表达FasL时，CD8+ T细胞介导的多发性硬化症小鼠模型也被报道会加重。自身反应性CD8+ T细胞利用多种途径破坏靶细胞，这使得对自身免疫性疾病中杀伤过程的机制理解变得复杂。在1型糖尿病、多发性硬化症和炎症性肠病等疾病中，由于人类靶组织相对难以研究，这进一步加剧了复杂性。由于白癜风中存在相似的杀伤机制，且受累组织易于获取，白癜风有望为CD8+ T细胞介导的自身免疫发病机制给予关键见解，包括识别自身反应性CD8+ T细胞使用的杀伤机制的层次结构。

自身免疫逆转

许多自身免疫性疾病除了顺利获得移植受影响的组织/器官外，是不可逆转的，这是由于缺乏能够再生自身免疫靶点的适当干细胞群体。相比之下，白癜风可以顺利获得治疗逆转，即顺利获得黑素细胞干细胞的再增殖使皮肤重新色素沉着 (101, 102)。在正常皮肤中，这些细胞存在于多个位置，例如表皮、真皮和附属器，包括毛囊和外分泌腺 (103)。然而，尽管这些细胞似乎在表皮中被白癜风自身免疫破坏，但它们经常在毛囊中得以幸免，这可能是由于该部位的免疫豁免，阻止了自身反应性T细胞进入黑素细胞干细胞微环境。结果是表皮色素减退斑块内毛囊的色素沉着得以维持（参见图1A），并且分化的黑素细胞从每个毛囊中迁移出来，成功地使表皮再增殖，这在治疗后毛囊周围色素再生（图3）的临床观察中得到了体现 (102)。因此，没有毛囊的皮肤区域（如指尖、骨性突起、掌腕、足背、乳晕、粘膜和阴茎等无毛皮肤），或免疫豁免失败导致毛发变白的区域，顺利获得治疗无法成功地重新色素沉着。

 图3. 大面积白癜风的毛囊周围色素再生。色素斑点位于毛囊周围。

最佳的白癜风逆转不仅要抑制对黑素细胞的自身免疫攻击，还要促进黑素细胞干细胞的增殖、迁移、分化和功能。一项解决此问题的临床研究使用了阿法黑素肽（一种α-黑素细胞刺激素类似物，但半衰期更长）。它在接受窄带紫外线B（nbUVB）治疗时加速了色素再生的速度，证明了刺激黑素细胞再生的价值；然而，它也导致正常皮肤显著变黑，从而增强了病变的对比度和可见性。正在进行的研究正在深肤色患者中测试这种治疗方法，以限制这种对比度。对色素再生黑素细胞的研究表明，在再生过程中激活了多种通路，特别是β-连环蛋白。另一项研究报告称，黑素细胞中的细胞应激会破坏WNT信号，而WNT通路的激动剂在白癜风病变皮肤中诱导了黑素细胞干细胞向黑素细胞前体的分化，这表明这类药物可能为白癜风的治疗给予一种新方法。

白癜风出现后能够逆转的一个重要含义是，预测和预防这种疾病的需求不如其他疾病那么重要。此外，逆转可以顺利获得局部（而非全身）治疗实现，从而降低任何免疫抑制或免疫调节治疗带来的严重副作用风险。相比之下，当疾病不可逆转时，如1型糖尿病，治疗需要在疾病显现之前开始。这增加了识别高危个体的能力的重要性，以便仅对那些最可能需要治疗的人进行治疗。

节段性白癜风的发病机制

节段性白癜风的特征是皮肤局灶性色素减退，通常不跨越身体中线（参见图1，C和D）。它在疾病演变早期经常影响该区域的毛囊，因此治疗难度更大，尽管它对表皮细胞的手术移植反应良好。这种变体的单侧出现先前曾引发了关于疾病神经起源的假说；然而，现在没有数据支持这一点，早期疾病的研究显示T细胞浸润和自身免疫，这重现了白癜风的发病机制。主要的假说是疾病分布区域的黑素细胞异常，这可能是由于胚胎发育过程中黑素细胞前体取得性镶嵌突变所致。黑素细胞前体从背侧神经嵴腹侧迁移，直到它们在中线相遇，因此带有新突变的前体细胞的子细胞也将拥有并传播这种改变，从而形成一个单侧的异常细胞区域。如果这种异常促进自身免疫性炎症，则随后会发生黑素细胞破坏，表现为不跨越中线的单侧色素减退。

治疗

治疗方法受多种临床因素影响，包括白癜风的类型、严重程度和当前活动水平。目标是阻止疾病进展，刺激和维持色素再生，以及预防疾病复发。在过去10年中，白癜风治疗指南已在多个国家发布，最近由国际白癜风工作组制定了一项共识声明。指南和专家共识声明均推荐对快速进展的白癜风进行窄带紫外线B (nbUVB) 光疗结合全身治疗，如口服类固醇小剂量脉冲疗法，以及对稳定和局限性白癜风进行局部治疗，如皮质类固醇或钙调神经磷酸酶抑制剂。推荐局部治疗与光疗（全身nbUVB装置、准分子激光或灯、以及家庭光疗）联合使用以取得最佳效果。实现所需色素再生后，每两周局部使用0.1%他克莫司软膏作为局部免疫抑制剂被发现有助于维持色素再生，并降低复发风险。对于节段性白癜风或其他难治性、局限性、稳定型白癜风患者，可考虑手术治疗，将黑素细胞从未受影响的皮肤移植到白癜风病变处。

将 IFN-γ 信号 识别为疾病发病机制的核心，为以该通路为治疗靶点给予了强有力的理论依据，从而促成了 局部外用鲁索替尼 的开发，这是第一个取得美国FDA和欧洲药品管理局批准的逆转白癜风的治疗药物，以及现在处于临床试验中的四种额外的 口服JAK抑制剂。将鲁索替尼（JAK抑制剂）乳膏与nbUVB结合使用，耐受性良好，并改善了面部和全身的色素再生。真实世界安全数据显示，鲁索替尼乳膏相对安全，没有显著的全身性不良事件，除了低发生率的应用部位反应，如刺激和痤疮。

在随机II期临床试验中，口服利特替尼（一种JAK3和TEC家族激酶抑制剂）和乌帕替尼（一种JAK1抑制剂）在活跃的非节段性白癜风患者中，经过48-52周的治疗，被发现有效且耐受性良好，支持在III期研究中进一步研究这些药物和其他类似药物的有效性。其他口服JAK抑制剂，巴利替尼和泊沃西替尼，也正在临床试验中进行测试，这些药物有望在未来几年扩大治疗选择。白癜风的正在进行的临床试验列于表1中。新的治疗方法继续靶向白癜风中的IFN-γ通路，包括一种表皮锚定抗体以中和IFN-γ ，以及靶向IFN-γ受体（IFNGR1）和JAK1的siRNA。将JAK1 siRNA靶向皮肤以在治疗部位破坏IFN-γ信号，在小鼠模型中减少了T细胞浸润并防止了色素减退。在基因和分子水平上理解白癜风（图4）给予了几种潜在的未来治疗选择，例如靶向IL-15、HSP70i、MMP9或WNT信号的治疗，如上所述。毫不奇怪，许多这些潜在的白癜风治疗方法也在其他自身免疫性疾病中进行评估（表1）。当然，作为一种皮肤病，白癜风可以用局部疗法治疗，这与内脏器官疾病无关。因此，将新的白癜风疗法应用于其他疾病将需要全身给药并考虑相关风险。

左上方：白癜风病变发病机制的起始与内在细胞应激和/或环境暴露有关，这些因素诱导损伤相关分子模式和抗原的释放，这些物质被吞噬细胞摄取并转移到引流淋巴结（未显示），以启动T细胞反应的初步激活。酪氨酸类似物，如杜鹃醇和单苯甲醚（左上），是诱导自身免疫的化学暴露的典型例子。左下方：黑素细胞反应性CD8+ T细胞进入病变皮肤并遇到它们的靶黑素细胞，促进IFN-γ的释放，IFN-γ诱导角质形成细胞和成纤维细胞产生CXCL9/10，这些趋化因子顺利获得招募额外的CD8+ T细胞来放大反应。顺利获得CCR6募集到皮肤的Tregs需要CCR5信号才能抑制CD8+ T细胞反应。Treg介导的抑制足以阻断非病变皮肤中黑素细胞反应性T细胞的功能，但在病变皮肤中则不足。治疗干预的靶点在上方面板中（粉色文字），影响疾病起始的GWAS候选遗传变异在下方面板中（深蓝色文字）。

皮肤癌及其他疾病

白癜风易感性与黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌风险之间存在负相关关系，这似乎与遗传因素有关。这一结论最初来源于一项GWAS研究，该研究表明酪氨酸酶基因TYR的rs1126809变异体（参与酪氨酸转化为黑色素）增加了白癜风的风险，并降低了黑色素瘤的风险。最近，另一项GWAS研究调查了与白癜风相关的58个基因位点在皮肤癌风险中的作用。对两项黑色素瘤研究的综合分析确定了四个白癜风易感位点，包括RALY-EIF252-ASIP-AHCY-ITCH、IRF4、TYR和MC1R。所有这四个与黑色素瘤相关的位点也与基底细胞癌（BCC）和鳞状细胞癌（SCC）的风险显著相关。在所检查的58个位点中，所有位点都显示白癜风风险与黑色素瘤/SCC之间呈负相关，而80%的位点显示与BCC呈负相关。

在过去的十年中，几项大型流行病学研究证实了白癜风与新发皮肤癌之间的负相关。同时，在接受免疫治疗的III期和IV期黑色素瘤患者中，白癜风样色素减退的发生与无病生存期和总生存期的显著延长相关。此外，局部钙调神经磷酸酶抑制剂、光疗或两者联合治疗并未增加癌症风险。事实上，与没有白癜风的对照组相比，白癜风患者整体内脏恶性肿瘤的风险显著降低，甚至全因死亡率也较低，包括感染、癌症死亡和心血管疾病，这表明患有白癜风具有保护作用。这些观察结果表明，白癜风患者可能具有增强的免疫力，这转化为对其他疾病的保护作用增加，这种关联被称为白色盔甲。迄今为止，临床试验尚未揭示新兴免疫抑制疗法（如JAK抑制剂）或黑素细胞激活疗法（如阿法黑素肽）的癌症风险，尽管可能需要更长的观察期才能明确排除这些风险。

与增强的免疫力一致，多项研究已证实白癜风与患者或家庭成员中的其他自身免疫性疾病之间存在相关性，包括甲状腺疾病、斑秃、类风湿关节炎、1型糖尿病、艾迪生病和恶性贫血。鉴于白癜风患者对自身免疫性甲状腺疾病（尤其是桥本甲状腺炎）的易感性增加，新发白癜风患者通常会进行甲状腺刺激素水平的初步筛查。

关于白癜风基因检测的共识性意见

正如bbin宝盈基因反复指出的，白癜风与许多其他类似的自身免疫性疾病共享自身免疫机制。这些疾病在临床上表现相似，持续的靶细胞破坏患者通常不易察觉（很大程度上无症状），症状仅在靶细胞功能丧失后才出现，例如白癜风中的色素丧失、1型糖尿病中胰岛素丧失导致酮症酸中毒、桥本甲状腺炎中甲状腺激素丧失及相关症状、恶性贫血中缺乏B12吸收的内源因子，以及艾迪生病中肾上腺激素丧失导致内稳态紊乱。这种无症状的自身免疫性疾病与直接引起瘙痒或炎症疼痛等症状的疾病（如特应性皮炎、银屑病、类风湿关节炎、炎症性肠病等）形成对比。为了突出这些相似之处并将这组疾病与组织特异性但非细胞特异性疾病（如狼疮、类风湿关节炎或银屑病）区分开来，基因解码建议将这组疾病称为细胞特异性自身免疫性疾病。

这些疾病之间的相关性进一步得到了多自身免疫的普遍性的支持，包括单个患者中两种或多种此类疾病的重叠、这些疾病在近亲家庭成员中发病率的增加，以及此类疾病家族中遗传风险等位基因的重叠。最重要的是，疾病机制在这些疾病中是共享的，包括依赖T细胞介导的细胞毒性、IFN-γ诱导的1型炎症、未折叠蛋白反应和活性氧引起的细胞应激，以及增加疾病风险的环境暴露。因此，白癜风是影响不同器官系统的细胞特异性自身免疫性疾病家族中的一员。

白癜风是理解相关细胞特异性自身免疫性疾病和更难研究的肿瘤免疫学的优秀模型。该疾病患病率高（约1%）；受累皮肤可临床观察并易于取样；靶细胞及其许多抗原已知；诱发疾病的环境因素已明确；转化研究工具易于取得；靶细胞自发再生容易发生，使得疾病逆转无需移植或干细胞应用即可实现；临床试验效率高，可快速验证新型疗法的概念。因此，白癜风给予了一个无与伦比的模型，顺利获得它来理解肿瘤免疫疗法和细胞特异性自身免疫的机制。当开发出并证明对白癜风有效的创新治疗方法时，这些方法可以重新应用于相关疾病，从而消除为每种疾病“从头开始”的困难、耗时和昂贵的需要。