疑似特发性震颤为什么要做基因检测？

特发性震颤（Essential Tremor, ET）是一种常见的运动障碍，其主要临床表现为双侧上肢的姿势性或运动性震颤，尽管这种震颤也可能扩展至身体的其他部位，如下颌或头部。特发性震颤（Essential Tremor, ET的典型表型是在主动运动过程中表现出的震颤，震颤频率通常介于4到12 Hz之间，且常呈轻度的不对称性。除运动症状外，特发性震颤（ET)患者还可能伴随多种非运动表现，包括快速眼动（REM）睡眠行为障碍、认知功能下降、感觉异常、自主神经系统症状以及抑郁等。

在成年人中，特发性震颤（ET)是最为常见的运动障碍之一，其发病年龄可从儿童期不断延续到老年。现在认为，环境因素对特发性震颤（ET)的影响相对有限。一些潜在的环境危险因素包括β-咔啉生物碱、咖啡因、酒精（如哈尔曼）、杀虫剂、铅和其他重金属的摄入或暴露。相反，一些研究则表明，抗氧化剂摄入以及吸烟可能在一定程度上对ET具有保护作用特发性震颤（ET)。不过，在所有可能的影响因素中，最被广泛接受的危险因素是家族史和年龄的增长。

现在，基因解码已经揭示了特发性震颤（ET)的确切病理生理机制。尽管某些环境因素可能在特发性震颤（ET)的发生中扮演一定角色，但越来越多的证据表明，遗传因素同样对特发性震颤（ET)的发病风险具有显著影响。家系研究和双胞胎研究揭示了特发性震颤（ET)具有明显的遗传倾向，而候选基因关联研究（Candidate Gene Association Studies, CGAS）和全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）也进一步发现了与ET相关的多个遗传变异，支持了遗传在ET发病机制中的重要性。

方法-基因解码识别和选择

在 PubMed 中搜索了用英语撰写的符合条件的基因解码。bbin宝盈基因检测搜索了从 PubMed 创建之初到 2019 年 7 月有关特发性震颤（ET)和基因变异的人类基因解码文章。使用的术语是“特发性震颤”和“多态性”作为自由词。完整的搜索算法可以在支持文件 1中访问。最后一次搜索 PubMed 是在 2019 年 7 月 20 日。此外，bbin宝盈基因检测还扫描了检索到的文章的参考文献列表，以查找补充的符合条件的文章。图1描绘了纳入基因解码的选择过程流程图。bbin宝盈基因检测纳入了 1997 年至 2019 年期间发表的文章。

bbin宝盈基因检测从每项基因解码中尽可能提取以下数据：1）作者，2）出版年份，3）人口种族，4）病例和对照数量，5）疾病发病年龄，6）检查平均年龄，7）性别分布，8）基因型变异，9）参与者的家族史，10）诊断评估，11）多重比较校正，12）哈迪-温伯格平衡（HWE）评估。

bbin宝盈基因检测对LINGO1 rs9652490、LINGO1 rs11856808、SLC1A2 rs3794087、STK32B rs10937625 和PPARGC1A rs17590046 进行了荟萃分析。bbin宝盈基因检测纳入了来自 CGAS 的数据。来自 GWAS（非发现阶段或后续阶段）的数据未被纳入。使用 Cochran's Q 和 I2 指数计算异质性。如果异质性较高（PQ < 0.10 和/或 I2 > 75%），则应用随机效应模型。否则，使用固定效应模型。在可能的情况下，使用 Egger 检验来评估出版偏倚，p < 0.10 提示存在出版偏倚。使用 Review Manager (RevMan) 5.3 版软件 ( http://tech.cochrane.org/revman )计算等位基因模型的关联度，以 p < 0.05 作为统计学显著阈值。如有必要，可从给出的百分比数据重新计算等位基因计数。对于 LINGO1 rs9652490 和 Vilarino-Guel 等人的基因解码的分析，bbin宝盈基因检测仅纳入了较大基因解码的数据，以避免可能的重叠。bbin宝盈基因检测还顺利获得每次省略一项基因解码对 LINGO1 rs9652490 进行了敏感性分析，以检查每项单独基因解码的影响。

基因解码过程的科学思考

基因解码证据收集

这次基因解码证据收集中纳入了1997年至2019年间发表的74项基因解码。这些基因解码中关于LINGO1、LINGO2、LINGO4、SLC1A2、STK32B、PPARGC1A、CTNNA3、DRD3、ALAD、VDR、HMOX1、HMOX2、LRRK1、LRRK2、GBA、SNCA、MAPT、FUS、CYPs、IL17A、IL1B、NOS1、ADH1B、TREM2、RIT2、HNMT、MTHFR、PPP2R2B、GSTP1、PON1、GABA 受体和GABA 转运体、HS1BP3、ADH2、hSKCa3和CACNL1A4基因以及 ETM 基因位点的基线特征可在支持文件 2中找到。表 1 列出了与特发性震颤（ET)相关的基因、染色体位置、可能的功能机制、基因解码总数（比较特发性震颤（ET)病例和对照组）、有关联的基因解码数量、无关联的基因解码数量以及样本特征（LINGO1 、DRD3、SLC1A2、LRRK2、FUS/TLS、SNCA、MAPT、HMOX1、HMOX2）。

表 1.基因、染色体位置、可能的功能机制、基因解码总数（比较特发性震颤（ET)病例和对照）、有关联的基因解码数量、无关联的基因解码数量以及与特发性震颤（ET)关联的最常见基因的样本特征（不包括来自 GWAS 的数据）。

1. LINGO（LINGO 1、LINGO 2 和 LINGO 4）基因

1.1. LINGO 1（富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白样结构域蛋白1）

LINGO1被认为与神经突生长、轴突再生、髓鞘形成调节和神经元存活有关，而它的失活似乎可以防止神经元退化并提高其存活率。已发表的数据表明，LINGO1功能缺陷可能导致浦肯野细胞丢失和轴突功能障碍，从而可能导致ET 。

rs9652490 和 rs11856808 位于LINGO1基因内含子 3 内，是顺利获得对特发性震颤（ET)患者进行的首次 GWAS 基因解码发现的两个首批作为特发性震颤（ET)潜在危险因素的变异。更详细地说，rs9652490 的 G 等位基因在冰岛人群的初步发现分析中与特发性震颤（ET)相关，并在由奥地利、德国、美国和冰岛数据集组成的合并后续样本中也存在这种关联。最重要的是，在发现和后续数据集的两项分析中，它都达到了全基因组显著关联阈值。 rs9652490 与特发性震颤（ET)的关联在少数 CGAS 中得到进一步证实，包括北美白种人、北美人（非西班牙裔白种人）（在“确诊”或“可能”特发性震颤（ET)患者中 (p = 0.03, OR = 1.41) 、亚洲人 (p = 0.00036, OR = 2.59) 、德国人 (p = 0.009, OR = 1.61) 和法国人 (p = 0.046, OR = 1.70) 样本。然而，在西班牙人、中国人、亚洲人、拉脱维亚人和法裔加拿大人人群中未能重现这一结果。

Stefansson 等人顺利获得 GWAS 基因解码发现，rs11856808 的 T 等位基因是特发性震颤（ET)的另一个可能风险因素。在冰岛人群的初步发现分析中，该等位基因与特发性震颤（ET)相关（OR = 1.51，p = 3 × 10 –6 ），但在后续样本中，在调整 rs965249 后，并未发现这种与特发性震颤（ET)的关联。总体而言，此次 GWAS 之后的 CGAS 结果未能重复这些结果，这表明 rs11856808 不是特发性震颤（ET)的主要遗传风险因素，因为基因解码发现，它仅在德国和法国人群中导致特发性震颤（ET)易感性。

除了 rs9652490 和 rs11856808 之外，其他一些LINGO1变异也与特发性震颤（ET)相关。rs2271397（p = 0.017，OR = 2.139）、ss491228439（p = 0.038，OR = 1.812）和 A465-C474-C714 单倍型（p = 0.041，OR = 1.8）与中国汉族女性特发性震颤（ET)风险增加相关。在北美人（非西班牙裔白人）中，rs7177008、rs13313467 和 rs8028808 与早发性特发性震颤（ET)相关（分别为 p = 0.028，OR = 1.52；p = 0.0238，OR = 1.54；和 p = 0.0391，OR = 1.55），而 rs4886887（OR = 1.83，隐性模型 p = 0.018）、rs3144（OR = 1.48，隐性模型 p = 0.03）、rs8028808（OR = 0.49，隐性模型 p = 0.008）和 rs12905478（OR = 0.36，隐性模型 p = 0.02）与特发性震颤（ET)相关，其中在北美白种人中，rs907396 影响特发性震颤（ET)发病年龄（p = 0.019）。最后，rs8030859 与德国人的特发性震颤（ET)相关（OR = 1.72，p = 0.00105）。

1.2. LINGO 2（富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白样结构域蛋白2）

LINGO2 蛋白与 LINGO1 具有高度同源性（超过 50%），但其旁系同源物特征鉴定较少。尽管 LINGO2 的功能未知，但人们认为它与 LINGO1 具有一些共同功能，因此是特发性震颤（ET)CGAS 的靶标。然而，基于小鼠基因解码，LINGO2 似乎仅限于神经元组织，这一特征可能使其有别于 LINGO3 和 LINGO4 的旁系同源物。

到现在为止，已有两项基因解码探讨了 LINGO2 在特发性震颤（ET)中的作用，涉及几个变异。其中，rs10812774 和 rs7033345 已被证明会影响特发性震颤（ET)的发病年龄，因为一项针对北美白种人的基因解码表明，这些变异的携带者发病年龄似乎提前 4 至 5 岁，而它们也与新加坡亚洲人的特发性震颤（ET)有关（隐性模型中，rs7033345 的 OR = 1.50，p = 0.04，rs10812774 的 OR = 1.56，p = 0.01）。此外，rs1412229 与特发性震颤（ET)相关（隐性模型中，OR = 0.72，p = 0.015）。

1.3. LINGO 4（富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白样结构域的蛋白4）

LINGO4 蛋白是 LINGO1 蛋白的另一个旁系同源物，其氨基酸相似性与 LINGO 接近 50% 。现在，一项基因解码已检验了两种变异[T>A 转换 (rs61746299)，导致 Thr444Ser 氨基酸变化，以及 C>T 转换 (rs1521179)，位于编码区末端下游 12 bp 处]在中国大陆汉族患者LINGO4基因变异中的作用，但未能达到统计学意义。

2. SLC1A2（溶质载体家族1-胶质亲和谷氨酸转运体成员2）

溶质载体家族 1-胶质亲和谷氨酸转运体成员 2 (SLC1A2) 基因[也称为兴奋性氨基酸转运体 2 (EATT2) 或谷氨酸转运体 1 (GLT-1)]，编码 SLC1A2，它是溶质转运蛋白组的一员。突触间隙和细胞外谷氨酸水平升高具有神经毒性，并与神经退行性病变有关。SLC1A2 功能缺陷可导致谷氨酸水平升高，从而导致神经毒性。在基因解码特发性震颤（ET)中其他因素的病理生理学时，可以发现 SLC1A2 与特发性震颤（ET)之间的关系；乙醇可缓解 ET，同时增加 SLC1A2 的表达，这一事实凸显了该蛋白质的重要​​性，以及下橄榄体​​中 SLC1A2 表达的升高，而下橄榄体是产生导致震颤的振荡的地方。

第二项 GWAS 基因解码了德国、奥地利和丹麦参与者的特发性震颤（ET)遗传学，结果显示SLC1A2基因中的 rs3794087与特发性震颤（ET)相关（OR = 1.46，p = 6.95 × 10 –5）。在 GWAS 的两个阶段以及在诊断“明确”的特发性震颤（ET)患者的亚组分析中，统计学意义均明显，表明结果具有稳健性。

此后，在中国、北美、台湾和西班牙，又有 5 项 GCAS 基因解码尝试重复此项 GWAS 的结果。基于这些结果，SLC1A2 rs3794087 A 等位基因在台湾 和中国大陆的对照组中， ET 患者的出现频率更高。然而，根据之前的报告， SLC1A2 rs3794087不太可能是特发性震颤（ET)的主要危险因素。

3. STK32B（丝氨酸/苏氨酸激酶32B）、PPARGC1A（PPARG辅激活因子1 Alpha）、CTNNA3（连环蛋白Alpha 3）

第三次全基因组关联基因解码（GWAS，两阶段）迄今为止已召开，旨在探索ET的遗传易感性，纳入了2807例ET患者和6441例具有欧洲血统的对照者。两个标记：位于丝氨酸/苏氨酸激酶STK32B基因上的rs10937625（OR = 0.77，p = 7.36 × 10 –4 ）和位于转录辅激活因子PPARGC1A基因上的rs17590046（OR = 0.75，p = 6.81 × 10 –4 ） ，与ET相关。此外，细胞粘附分子CTNNA3 基因中的3 个标记，即 rs12764057（OR = 1.17，p = 1.19 × 10 –8）、rs10822974（OR = 1.16，p = 1.65 × 10 –7）和 rs7903491（OR = 1.10，p = 2.49 × 10 –7 ），在两个阶段的联合分析中被发现具有统计学意义。STK32B 基因的rs10937625的C等位基因被指定为中国人特发性震颤（ET)的保护因素， CTNNA3基因的 rs7903491 的 G 等位基因被指定为中国人特发性震颤（ET)的危险因素，而PPARGC1A基因也与亚洲人的特发性震颤（ET)相关。然而，其他基因解码未能重复STK32B (rs10937625)、PPARGC1A (rs17590046) 和CTNNA3 (rs12764057 和 rs10822974)的结果。

4. DRD3（多巴胺D3受体）、ETM1、ETM2和ETM3基因座

rs6280（也称为312G>A和Ser9Gly）代表非同义点突变，其中受体N末端9位的丝氨酸被甘氨酸（Ser9Gly）取代。Ser9Gly突变影响DRD3的胞外N末端，该N末端似乎不参与受体配体的结合，这可能是Ser9Gly DRD3变异与ET之间正相关性缺乏可重复性的原因。

rs6280 被认为是特发性震颤（ET)的候选遗传风险因素，因为它位于 3q13 染色体上的 ETM1 基因座，该基因座是顺利获得在冰岛家族中进行全基因组连锁扫描发现的（ETM1；OMIM：190300）。事实上，ETM1 基因座的连锁峰标记，即 D3S1278 和 D3S1267，分别位于距离 DRD3 基因 1 和 10 Mb 处 。DRD3适合作为特发性震颤（ET)候选遗传风险因素的另一个原因是，DRD3先前已与迟发性运动障碍、帕金森病 (PD) 的表型表现有关，并且据报道其在 PD 患者中的表达降低。

按照这种思路，2006 年，Jeanneteau 等人报道称，rs6280 与白种人群中特发性震颤（ET)的风险和发病年龄相关，而在法国样本中也发现了正相关性。最新的病例对照基因解码涉及西班牙人群，其中 rs6280 与特发性震颤（ET)的风险和发病年龄以及声音震颤的风险相关。尽管汇总荟萃分析后结果仍然稳健，但关联的程度仍然较弱，这表明 rs6280 与特发性震颤（ET)之间的关联可能代表假阳性观察结果，并且 rs6280 并不代表特发性震颤（ET)的强风险因素。后者可以部分解释为什么在拉脱维亚人、俄罗斯人、白俄罗斯人、乌克兰人、波兰人、立陶宛人、亚洲人、意大利人、德国人、丹麦人、法国人以及所有白种人中，该标记物与ET之间的关联缺乏重复性。

除 ETM1 基因座外，ETM2（OMIM：602134）和 ETM3（OMIM：611456）也在全基因组连锁扫描中被认为是特发性震颤（ET)的致病遗传因素，尽管与 ETM1 基因座不同，尚未鉴定出 ETM2 和 ETM3 基因座的基因和致病突变。Inashkina 等人对拉脱维亚特发性震颤（ET)患者的 ETM1 和 ETM2 基因座内的短串联重复序列 (STR) 标记进行了 CGAS 基因分型，发现标记 D2S220 的 171 等位基因频率差异最大（OR 0.13，95% CI 0.02-1.03，P=0.05）。Zahorakova 等人对61名有ET家族史的捷克患者和68名健康对照者进行了ETM2候选区域内的三个多态性基因位点（etm1231、etm1234和etm1240）的遗传分析，发现病例组和对照组之间的等位基因频率差异并不显著。因此，这些多态性的重要性仍然难以评估，因为它们尚未在其他基因解码中出现。

5. ALAD（d-氨基乙酰丙酸脱水酶）、VDR（维生素D受体）、HMOX1（血红素加氧酶1）和HMOX2（血红素加氧酶2）

d-氨基乙酰丙酸脱水酶 (ALAD) 催化血红素合成的第二步，生成钴胺素-单吡咯-胆色素原，ALAD基因已被证明会影响铅的毒代动力学。ALAD基因具有一种多态性，产生两个共显性等位基因，即 ALAD-1 和 ALAD-2。非同义编码变异 rs1800435（也称为 K59N 和 G177C）产生了 ALAD-2 变异等位基因 ，ALAD-2 变异的携带者可能更容易受到铅中毒的影响。总之，ALAD基因可能影响血红素合成和铅毒性。这在特发性震颤（ET)的背景下很有意义，因为铅中毒会引发与震颤有关的综合症，而铅已被指定为特发性震颤（ET)的环境易感因素。

维生素 D受体(VDR)基因编码维生素 D 受体， VDR的遗传变异似乎也可能影响铅毒性。另一方面，血红素加氧酶 (HMOX) 也参与血红素分解代谢。有两种同工酶，即诱导型血红素加氧酶-1 (HMOX1) 和组成型血红素加氧酶-2 (HMOX2)，分别由 HMOX1 和 HMOX2 基因编码。由于ET和 PD 有许多共同特征，据报道VDR、HMOX1和HMOX2基因的变异会导致对 PD 的易感性，并且铅暴露与 PD 相关，因此这些基因的变异可以成为特发性震颤（ET)相关 CGAS 的靶点是合理的。

就ALAD基因而言，与仅有血铅浓度升高的个体相比，携带 ALAD-2 等位基因且血铅浓度升高的个体罹患特发性震颤（ET)的几率增加。一项针对西班牙高加索人的基因解码表明，ALAD rs1800435 多态性与家族性特发性震颤 (FET) 风险无关，但其与HMOX2 rs1051308 多态性的相互作用可能与 FET 存在弱关联。HMOX1 (rs2071746) 和HMOX2 (rs4786504, rs1051308) 与中国人的特发性震颤（ET)无关，而 rs2071746T (OR = 0.76，p = 0.015) 和 rs1051308G (OR = 0.71，p = 0.004) 的等位基因频率在西班牙白人特发性震颤（ET)患者中较低。

对于VDR基因，rs2228570 的 TT 基因型与散发性特发性震颤（SET）相关（p = 0.033；OR = 0.453），同样，C 等位基因与 SET 风险增加相关（p = 0.033；OR = 2.207），而 rs731236 与中国人的特发性震颤（ET)无关。

6. LRRK2（富含亮氨酸重复激酶2）、LRRK1（富含亮氨酸重复激酶1）、SNCA（淀粉​​样蛋白前体/α-突触核蛋白的非A4成分）、GBA（葡萄糖脑苷脂酶）和MAPT（微管相关蛋白tau）

已经对多种 PD / 帕金森病相关基因 [富含亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2)、α-突触核蛋白 (SNCA)、葡萄糖脑苷脂酶 (GBA)、微管相关蛋白 tau (MAPT) ] 进行了基因解码，以确定其是否与特发性震颤（ET)存在关联。LRRK2 是一种大型多结构域蛋白激酶，主要位于细胞质中。LRRK2 的致病变异可能导致 LRRK2 激酶活性升高，这似乎会介导神经元毒性，并且LRRK2基因突变也被认为是家族性 PD 的诱因。此外，LRRK2 突变的 PD 患者的表型最初可能与特发性震颤（ET)表型相似。由于这些原因，LRRK2 已被列为特发性震颤（ET)CGAS 的靶点。富含亮氨酸重复激酶 1 (LRRK1)基因是 LRRK2 的旁系同源物，而其许多变异也与 PD 相关。LRRK2 R1628P变异此前已被证明与特发性震颤（ET)相关。更准确地说，在一个主要由亚洲人 (90%) 组成的队列中，R1628P 携带者患特发性震颤（ET)的风险似乎增加了两倍 (p = 0.0035，OR = 2.20) 。然而，在亚洲和非西班牙裔白人队列中检测的其他 LRRK1 和 LRRK2 基因变异并未显示与ET有任何关联。

SNCA 是路易体、神经突和胶质细胞质内含体的主要成分，这些被认为是 PD 和多系统萎缩 (MSA) 的关键病理特征。NACP-Rep1 多态性位于SNCA基因启动子区。已证明SNCA该基因座的变异与SNCA基因表达的调控有关，并且 NACP-Rep1 的 263bp 等位基因在特发性震颤（ET)患者中的频率高于健康对照组。然而，另外两项关于SNCA变异性与特发性震颤（ET)关联的基因解码未能给予任何关联。

GBA基因编码葡萄糖脑苷脂酶，该酶是戈谢病的致病基因，戈谢病是一种具有常染色体隐性遗传方式的溶酶体贮积症。GBA基因的 L444P 突变是中国戈谢病最常见的致病突变。虽然在特发性震颤（ET)病例中已发现 N370S、R496H、E326K 和 R44C 突变，但迄今为止关于特发性震颤（ET)和GBA 的基因解码尚未给予证据表明GBA基因是特发性震颤（ET)的主要危险因素。

MAPT基因突变会导致与 17 号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病 (FTDP- 17)，此外，MAPT 基因的 H1 单倍型与α-突触核蛋白病理疾病的风险增加有关。迄今为止，已召开了三项关于特发性震颤（ET)及其 MAPT 基因变异的基因解码，但在北美白种人中，只有MAPT H1 与特发性震颤（ET)相关。

7. FUS/TLS（肉瘤融合/脂肪肉瘤转化）

融合肉瘤/翻译脂肪肉瘤 (FUS/TLS)的致病突变是肌萎缩侧索硬化症 (ALS)（4% 的家族性病例和 <1% 的散发性 ALS 病例）和额颞叶变性 (FTLD) 的致病因素。

Merner 等人在两例特发性震颤（ET)病例（一组家族性，一组散发性）中检测到了 p.Arg216Cys 变异，在一例家族性特发性震颤（ET)病例中检测到了 p.Pro431Leu。在一名特发性震颤（ET)患者和两例健康对照者中还发现了非致病突变 p.G174_G175del，在一名有阳性家族史的患者中发现了新的 p.R377W。此外，据报道，FUS 基因中的 Met392Ile 可增加中国样本对特发性震颤（ET)的易感性。Ortega-Cubero 等人在西班牙人群中检测到了一些FUS基因变异，然而，与千人基因组计划的对照相比，这些变异均未发现与特发性震颤（ET)相关。最后，另外三项基因解码报告了阴性结果。因此，文献数据使bbin宝盈基因检测相信FUS基因的罕见变异可能导致单基因特发性震颤（ET)的罕见病因。

8. CYPs（细胞色素P450）基因

细胞色素P450 (CYP) 是一个庞大的酶家族，能够氧化类固醇、脂肪酸、外来化合物、药物、杀虫剂和重金属，主要目的是清除生物体中的各种化合物，同时也参与激素的合成和分解。人类 CYP 超家族包含 100 多个功能基因和假基因，而CYP遗传变异似乎对各种疾病的风险和药物遗传学有影响。

扑米酮是一种在一定程度上可有效治疗特发性震颤（ET)的药物。扑米酮部分由 CYP2C19 代谢。缺陷等位基因的纯合子被认为是弱代谢者，而携带更多功能性等位基因的人则是强代谢者。CYP2C19*1/CYP2C19*2 杂合子与白种人患 ET的风险有关， CYP2C8和CYP2C9基因的遗传变异（与CYP2C19基因具有高度遗传连锁，尤其是在白种人中）也与特发性震颤（ET)风险相关。

CYP2D6 （细胞色素 P450 2D6）基因似乎是CYP基因中表型变异性最大的。CYP2D6 基因的遗传状态影响异喹啉的代谢，因为缺陷等位基因的携带者代谢异喹啉较差，而携带功能性等位基因的有效代谢者则相反。由于CYP2D6基因与 PD 相关，Agunez 等人对 91 名特发性震颤（ET)患者和 258 名对照者进行了 8 种CYP2D6变异体的基因分型，但未发现任何关联。

9. 其他基因

已对与不安腿综合征 (RLS) 相关的基因多态性[白细胞介素 17A 基因 (IL17A)的 rs8193036、白细胞介素 1B (IL1B)基因rs1143643、rs1143634 和 rs1143633 、一氧化氮合酶 1 (NOS1)基因rs693534 和 rs7977109以及乙醇脱氢酶 (ADH1B)基因rs6413413 和 rs1229984 ] 进行了检查，以确定它们是否与特发性震颤（ET)存在关联。在调整年龄和性别（隐性模型）并进行多重比较校正后，仅IL1B的 rs1143633与特发性震颤（ET)风险相关（OR = 2.63，p = 0.002）。

髓系细胞触发受体 2 (TREM2) 由TREM2基因编码，是一种跨膜信号蛋白，与酪氨酸激酶结合蛋白 (TYROBP/DP12) 配对，参与先天免疫系统功能，如炎症、增殖和吞噬作用。R47H (rs75392628) 是TREM2基因中基因解码最广泛的遗传变异，它导致信号传导、脂蛋白摄取和结合以及表面摄取减弱。rs75392628 与阿尔茨海默病、散发性 ALS、原发性进行性失语症的语言减少变异型以及额颞叶痴呆 - 行为变异型有关。 2015 年，Ortega-Cubero 等人基于神经退行性假说，发现西班牙人群中 rs75392628 与特发性震颤（ET)之间存在关联（OR = 5.97，p = 0.042），但未经重复基因解码。

另一种与特发性震颤（ET)相关的变异是另一个 PD 相关基因Ras 样基因（RIT2）的 rs12456492。此外，基因解码发现，组胺 N-甲基转移酶 (HNMT)基因的错义变异 (rs11558538) 105Thr 基因型的纯合性在西班牙裔高加索特发性震颤（ET)患者中更为常见 。

另外，与未接触农药的特发性震颤（ET)患者相比，接触农药的特发性震颤（ET)患者中谷胱甘肽 S-转移酶 Pi 1 (GSTP1)基因 rs1695 出现的频率明显更高。对氧磷酶-1 (PON1)基因的非同义功能编码变体 rs662 (Q192R) 和 rs854560 (L55M) （编码同名血清钙依赖性酯酶，主要水解某些有机磷农药（如二嗪农、对硫磷和毒死蜱）的活性代谢物（氧磷）] ，与特发性震颤（ET)无关。特发性震颤（ET)与 γ-氨基丁酸 A 受体 (GABRA) 、γ-氨基丁酸受体 rho基因 [ GABRR1、GABRR2和GABRR3 ] 、GABA 转运蛋白基因以及HS1 结合蛋白 3 (HS1BP3)基因的 A265G 变异（该基因曾在特发性震颤（ET)家族中发现）之间存在负相关性基因解码。最后，没有迹象表明醇脱氢酶 2 (ADH2) 、人类小电导钙激活钾通道 (hSKCa3)和钙电压门控通道亚基 α1 A (CACNL1A4)基因属于特发性震颤（ET)遗传危险因素。

荟萃分析

没有发现出版偏倚（Egger 检验 p > 0.10）。STK32B rs10937625 存在边际关联（固定模型 OR：0.80；95% CI：0.65–0.99，pz = 0.04）的基因解码（随机模型 OR：1.16；95% CI：0.99–1.36，pz = 0.06）时，均显示出关联的边际趋势。敏感性分析结果列于表3中，森林图可在支持文件 3中查阅。

表 2.LINGO1 rs9652490、LINGO1 rs11856808、SLC1A2 rs3794087、STK32B rs10937625 和 PPARGC1A rs17590046 与特发性震颤（ET)关联的荟萃分析结果。

表 3.LINGO1 rs9652490 与特发性震颤（ET)关联的敏感性荟萃分析结果。

已经进行了一些关于基因变异在特发性震颤（ET)中的作用的荟萃分析 ，但这些荟萃分析未报告任何关联。最后， STK32B rs10937625 与 ET之间的边际关联应谨慎解读，因为该分析仅基于两项针对亚洲人群的基因解码。

bbin宝盈基因观点

在本综述中，bbin宝盈基因检测全面回顾了74篇关于导致ET易感性的基因和基因位点的文章。基于bbin宝盈基因检测的基因解码结果，bbin宝盈基因检测已对超过50个基因/基因位点进行了基因解码，以确定其与ET的可能关联。bbin宝盈基因检测的荟萃分析结果表明，LINGO1 rs9652490和STK32B rs10937625可能在一定程度上影响ET易感性。然而，尽管已召开了大量基因解码，并付出了巨大的努力来识别ET基因，但尚未出现一致且重复的结果。在某种程度上，这些可以归因于诊断困难（因为诊断基于临床评估）基因解码中血统的异质性、种族、样本量功效的变化、基因解码之间不同的统计和方法学方法以及其他混杂因素。

bbin宝盈基因检测的基因解码存在一些局限性。第一时间，为了呈现尽可能准确的数据，bbin宝盈基因检测纳入的基因解码未进行任何质量评估。此外，虽然顺利获得bbin宝盈基因检测的检索策略未能取得部分符合条件的基因解码的可能性不大，但也不能完全排除。最后，如果纳入更多关于胚胎性胚胎（ET）的家族、双胞胎和全外显子组基因解码，本综述的稳健性将更高。

鉴于上述考虑，需要召开合作基因解码，并调整其他可能的ET混杂因素（例如摄入β-咔啉生物碱、咖啡因和乙醇、哈尔曼、接触杀虫剂、铅和其他重金属、抗氧化剂、吸烟和衰老等）。如此，才能揭示ET的病理生理机制以及遗传和环境因素对ET的净效应。