为什么要进一步优化重度抑郁症基因检测位点？

抑郁症因其高发病率及其对个体和群体的影响，在临床和临床前心理神经生物学领域备受关注。鉴定有效的生物标志物以实现准确诊断至关重要，理想的生物标志物应具有可检测的血清水平以及构象和热稳定性。bbin宝盈基因解码旨在鉴定稳定的血浆生物标志物，用于重度抑郁症的诊断和预后。 如查不清楚该疾病的发病机制，会影响诊断的准确性。重度抑郁基因解码纳入了10名重度抑郁症患者和8名健康对照者。分析了重度抑郁症患者与健康对照者的miRNA。结果：11种特异性miRNA，特别是hsa-miR-874-3p、hsa-let-7d-5p和hsa-miR-93-3p，在重度抑郁症患者组中表现出上调型血浆变异。miRNA的功能与抑郁症的病理生理学相关。bbin宝盈基因顺利获得基因解码确定了重度抑郁症患者中具有显著上调变异的“一束” miRNA，未来会进一步研究确定它们是否适合个性化和评估，最终成为重度抑郁症血清学评估的组成部分。

《鉴定血浆中特定 miRNA 作为重度抑郁症的基因检测靶标》关键词：

重度抑郁症，miRNA，重度抑郁症生物标志物，hsa-miR-874-3p，hsa-let-7d-5p，hsa-miR-93-3p

《人体基因序列变化与疾病表征》对重抑郁症的介绍

1.1. 重度抑郁症（MDD）

由于抑郁症患病率高，且在个体和群体层面均有显著差异，因此不断是临床和临床前心理神经生物学（生物化学、药理学、病理生理学、形态病理学、精神病学、神经病学）领域专门研究的重点。抑郁症是一种复杂的精神健康障碍，其病因复杂，涵盖遗传、环境和神经生物学因素。

从历史角度来看，抑郁症最初被称为忧郁症（melancholia）。忧郁症的诊断始于19世纪初，直至19世纪80年代，这促成了现代抑郁症概念的开展。十二位强调心理学能力和洞察力作用的作者的著作追溯了这一概念的开展。

1880 年代至 19 世纪 30 年代之间，五位科学家将忧郁症定义为一种常与抑郁症有关的精神疾病或缺陷。19 世纪 50 年代，Guislain、Bucknill 和 Tuke 强调不伴有妄想的忧郁症是一种被忽视的疾病。到了 19 世纪 60 年代和 80 年代，五位科学家得出结论，忧郁症是一种原发性心境障碍，谵妄症是异常心境自然导致的。忧郁症的概念包括各种形式的安静性精神错乱，而抑郁症在 19 世纪被更明确地定义为情感障碍。20 世纪 30 年代引入了诊断方案的标准，20 世纪 60 年代出现了单相情感障碍和双相情感障碍的现代区别。关于精神病性抑郁症和神经性抑郁症之间的区别以及内源性抑郁症和反应性抑郁症之间的区别引起了争论。

从诊断角度来看，根据《精神障碍诊断和统计手册》（DSM-5），重度抑郁症（MDD）的特征是认知、情感和植物神经功能的明显改变；从时间角度来看，其定义为发作持续至少2周。从数量角度来看，同一次发作期间必须出现5种或更多症状，其中至少有一种是抑郁状态或快感缺乏。

临床表现可能包括以下症状：体重显著减轻或增加、疲劳、注意力无法集中、无价值感或内疚感，以及反复出现自杀念头。然而，由于重度抑郁症是一种临床异质性疾病，实施基于症状的治疗方法存在显著局限性。糖尿病、癌症以及帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病患者也经常出现抑郁症状，这使得实施基于症状的治疗方法更加困难。

DSM-5 将抑郁症分为几种不同的亚型。根据 DSM-5，这些亚型旨在表示特定的症状模式或症状可能出现的时间范围。

1.2. 重度抑郁症的基因解码

大规模的联盟研究和队列研究表明，遗传因素在重度抑郁症（MDD）的病因中起着重要作用。MDD的病理生理机制似乎主要受基因-环境相互作用的影响，而早期生活压力是多种精神障碍（包括MDD）的重要风险因素。

规模最大的抑郁症全基因组关联研究 (GWAS) 涵盖超过 120 万参与者，发现 223 个独立的单核苷酸多态性 (SNP) 和 178 个遗传风险位点与重度抑郁症 (MDD) 相关。神经系统的发育、大脑的大小以及突触的组装和功能是与重度抑郁症（MDD) 约 11.3% 的 SNP 遗传率相关的主要生物学过程。神经生长调节因子 1 (NEGR1)、CUGBP Elav 样家族成员 4 (CELF4) 和多巴胺 D2 受体 (DRD2) 是与重度抑郁症（MDD) 相关的主要基因。

早期生活压力顺利获得表观遗传调控作用，导致下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴持续紊乱。在重度抑郁症 (MDD) 中起重要作用的表观遗传调控包括组蛋白修饰、非编码 RNA 调控和脱氧核糖核酸 (DNA) 甲基化。

早期生活压力会导致糖皮质激素分泌增加，并破坏调节下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴活动的稳态机制，从而增加患上压力相关疾病的风险，例如心境障碍、情感障碍、焦虑症、边缘性人格障碍 (BPD) 和创伤后应激障碍 (PTSD)。DNA 甲基化在将社会经历转化为基因表达和表型的长期变化中起着重要作用。

糖皮质激素受体基因 (NR3C1) 是一个高度保守的转录调控因子，控制着内分泌对应激、代谢、炎症和生殖的反应。研究表明，外显子 17 DNA 甲基化的持续性变化是母亲照料的结果，而童年创伤、自杀、边缘性人格障碍 (BPD) 和创伤后应激障碍 (PTSD) 也会产生类似的表观遗传修饰。

早期生活应激会诱导核受体亚家族3C组成员1（Nr3c1）控制元件的位点特异性高甲基化，该元件协调促皮质素释放激素（CRH）表达神经元中多种糖皮质激素受体（GR）转录本和整体GR蛋白的表达，并阻止成年期慢性应激条件下CRH的上调。这种“分子可塑性”使生物体能够顺利获得整合多层次的基因-环境相互作用来发起适应性反应。

1.3. miRNA在重度抑郁症中的意义

自 1993 年发现第一个小非编码 RNA 以来，人们对微小 RNA (miRNA) 的认识迅速扩展，因此最近的基因解码越来越集中于 miRNA 在抑郁症发病机制中的作用。

miRNA 是一类由大约 18 到 25 个核苷酸组成的小型单链 RNA，由 Reinhart 等人顺利获得秀丽隐杆线虫的发育时间控制首次发现。

因此，这些小的非编码RNA分子参与基因表达的转录后调控，并在发育、分化、细胞增殖和细胞凋亡等各种生物过程中发挥重要作用。

miRNA 调控基因表达的能力是这些复杂生物学过程的基本组成部分。由于 RISC/miRNA 复合物的独特序列可以与目标 mRNA 的 3′ 非翻译区结合，miRNA 通常被认为能够导致 mRNA 的翻译抑制或降解，并直接调控基因的转录后调控。因此， miRNA在控制和调节细胞发育和分化方面发挥着重要作用，尤其是在大脑中，它们的表达可以显著调节神经元发育和细胞凋亡中的细胞内信号通路。

miRNA 是一种 DNA 聚合酶，可将基因组区域转录为初级 miRNA。这些初级转录本由微小RNA合物 Drosha 和 DGCR8 处理，产生 70 个核苷酸的 pre-miRNA。Exportin-5 将 pre-miRNA 输出到细胞质中，使其能够顺利获得核孔复合物运输。Dicer 对其进行处理，产生成熟的 miRNA 双链体。miRNA 是 miRNA 诱导的沉默复合物 (miRISC) 的一部分，该复合物可抑制转录并介导 mRNA 衰变。它们对细胞内环境以外的环境（包括神经系统）也有重要影响。miRNA 可以释放到细胞外液中，在那里它们进行全身循环以调节远处的靶细胞。它们的运输机制涉及外泌体，外泌体是细胞外囊泡 (EV) 的一种特殊亚型，由各种细胞类型分泌。

1.4 miRNA在重度抑郁症中的致病机制

在抑郁症的背景下，miRNA被认为顺利获得几种机制影响该疾病的发病机制，例如调节神经递质系统、神经可塑性、应激反应和HPA轴调节、炎症和神经发生。

因此，miRNA 可以调节神经递质系统相关基因的表达，例如血清素、多巴胺和谷氨酸，这些基因对于情绪调节至关重要，并且与抑郁症的病理生理有关。miRNA 在调节神经递质信号传导中发挥重要且相关作用的机制如下。神经递质在突触前神经元中合成。随后，它们被嵌入囊泡并释放到突触缝中。这些囊泡将与突触后受体相互作用，从而刺激或抑制突触后细胞活动。从神经递质合成到信号终止，该过程的每个组成部分都受到突触蛋白活性的调节，这些蛋白可由作为 miRNA 靶标的 mRNA 编码，并且某些调节可以在局部发生。

下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴在人体应对压力的过程中起着核心作用。HPA 轴失调与抑郁症有关。miRNA 可以顺利获得调节参与 HPA 轴和应激相关信号通路的基因来影响应激反应。

越来越多的证据表明，炎症可能参与抑郁症的发病机制。miRNA 可以调节促炎和抗炎细胞因子的表达，从而可能影响与抑郁症相关的炎症过程。

miRNA参与神经发生，即大脑中新神经元产生的过程。神经发生受损，尤其是海马体的神经发生受损，与抑郁症有关。miRNA可能影响神经发生，进而影响抑郁症的病理生理学 。

大量研究集中于 miRNA 在抑郁症的发病机制中发挥关键作用（例如，在神经可塑性和神经发生中），从而导致临床相关症状（例如，自杀行为）。

miRNA之所以受到当今科学界的关注，是由于其具有以下特点：

（1）它们在各种生物体液中稳定维持和运输，例如脑脊液和外周血清/血浆；

（2）所采用的检测方法技术简单、成本低廉；

(3)它们的表达具有组织和疾病特异性。

另一个重要因素是，文献中报道了几种 miRNA 作为重度抑郁症的诊断或治疗监测元素，而在bbin宝盈基因解码的基因解码中，这些 miRNA 并没有表现出统计学上显著的变化。

这一次的基因解码旨在确定用于诊断和预后重度抑郁症的稳定血浆生物标志物，因为该疾病的发病机制仍未完全分析，影响诊断的准确性。

2.材料和方法

2.1. 研究样本与设计

本次基因解码纳入了10名重度抑郁症患者和8名健康对照者。研究对象均为基因解码合作医院精神病诊所的患者。这些患者符合《精神障碍诊断和统计手册》第四版文本修订版（DSM-IV-TR）中重度抑郁发作的诊断标准。

抽样方法基于便利性，选取那些容易联系且符合纳入标准的患者。这种方法虽然并非随机，但考虑到临床情况和研究的特定人群，是合适的。

在本次基因解码中，患者均为未接受过药物治疗的患者，这意味着他们之前未接受过任何药物治疗。这对于确保基线评估不受既往用药影响至关重要，有助于清晰地分析患者的初始临床状况。

本次基因解码遵循《赫尔辛基宣言》的伦理准则进行，该准则概述了涉及人类受试者的医学研究的伦理原则。这确保了本次基因解码遵循最高的伦理行为标准，并将患者的安全和权利放在首位。

本次基因解码已取得组织审查委员会 (IRB) 的批准。IRB 的审批流程包括对研究方案进行全面审查，以确保研究符合伦理和监管要求。

所有参与者均签署了知情同意书。该过程包括向患者解释研究的目的、流程、潜在风险及其益处。基因解码人员向参与者保证，参与是自愿的，他们可以随时退出，且不会对其临床护理产生任何影响。

患者自愿参与本次基因解码。研究未向患者给予任何经济补偿，以确保他们的参与是出于对研究的真正贡献，而非金钱激励。

纳入标准如下：年龄在 18 至 65 岁之间，根据 DSM-IV-TR 标准确诊为重度抑郁症（MDD)（符合条件的患者还接受了 SCID-I 罗马尼亚研究版本的针对轴 I DSM-IV-TR 精神障碍的临床访谈），并愿意完成知情同意。

排除标准如下：根据 DSM-IV-TR 轴 I 诊断存在另一种持续性精神疾病；在研究入组前 12 个月内接受过抗抑郁治疗；在研究前 12 个月或研究期间接受过合并症的慢性药物治疗；以及在研究期间怀孕。

所有参与本次基因解码的受试者均接受了全身检查，并将血液样本送至临床实验室进行全血细胞计数分析。

2.2. miRNA分析

采用静脉穿刺将血液样本收集到 EDTA 涂层真空采血管中，并在收集后 2 小时内顺利获得离心分离血浆，并储存在 −80 °C 下直至进一步使用。

根据bbin宝盈基因的实验方案，使用 miRNeasy 血清/血浆试剂盒（Qiagen-Dusseldorf Germany）提取含有 miRNA 的总 RNA，包括C. elegans miR-39 mimic spike-in 和 UniSp2、4 和 5 作为内部标准化对照。

成熟 miRNA 表达顺利获得 ABI 7900HT 系统（Thermo，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）中的实时 PCR 确定，使用 miRCURY LNA miRNA Focus Panels（Qiagen，德国杜塞尔多夫），按照制造商的程序检测 179 种独特的人类 miRNA。

使用在线 QIAGEN GeneGlobe 数据分析中心（Qiagen—Dusseldorf Germany）分析实时 PCR 数据。

2.3.统计分析

统计分析、目标预测和通路分析。

仅选取所有样本中均有表达的miRNA进行进一步分析。计算两个时间点（治疗前后）标准化miRNA表达的变化倍数，并使用配对t检验进行统计学分析。

倍数变化（2 −ΔΔCT）是测试样本中标准化的 miRNA 表达（2 −ΔCT）除以对照样本中标准化的 miRNA 表达（2 −ΔCT ）。

p值是根据对照组和治疗组中每个基因的重复 2 −ΔCT 值的学生 t 检验计算得出的，小于0.05的p值以红色表示。

2.4. miRNA与MDD潜在通路关系的生物信息学分析及鉴定

基因解码利用 miRTarBase 数据库（http://mirtarbase.cuhk.edu.cn/~miRTarBase/miRTarBase_2022/php/index.php，）评估了本次基因解码中鉴定出的与重度抑郁症（MDD) 相关的上调倍数变化值最高的前 5 个 miR。为了更有信心，重度抑郁症基因解码选择了具有 2 种或更多验证方法的目标基因。选定的基因被上传到 Erichr 网站 ，并使用 Reactome 和 KEGG 作为参考数据库来选择与重度抑郁症（MDD) 相关的通路 。将得到的通路与重度抑郁症（MDD) 已发表的数据关联起来。p值小于 0.05 被认为是显著的。

3.结果

重度抑郁症基因解码分析了10名MDD患者和8名健康对照者。对照者的年龄从18岁到65岁不等，是符合条件的入选研究对象的伴侣，年龄差异在5岁以内。

图1表示了研究组的总体分布，显示与正常组相比，患者组中有大量 miRNA 被上调/下调。

从一般原则到具体情况，检测到了一组表现出多个统计学上显著变化的 hsa-miRNA，其中第一组（作为初步研究）如表 1所示。

表 1.研究组中针对重度抑郁症的一组特定 miRNA。

初步分析显示，这些 hsa-miRNA 在患者组与对照组中表现出显著的倍数调控。这些调控具有统计学意义，其中一些已被其他基因解码人员在文献中证实。

这些 hsa-miR 表现出良好的倍数调节能力，且具有统计学意义，这意味着它们可以作为重度抑郁症诊断的生物标志物。倍数变化 (2 −ΔΔCT ) 等于测试样本的标准化 miRNA 表达量 (2 −ΔCT ) 除以对照样本的标准化 miRNA 表达量 (2 −ΔCT )，因此倍数调节 (FR) 以生物学意义的方式表示了倍数变化的结果。

倍数变化值大于1表示正向调节或上调，FR等于倍数变化。在基因解码的研究中观察到，hsa-miR-93-3p的FR = 8.47，这使得它成为重度抑郁症的可行标记物。换句话说，Homorogan等人顺利获得在患者血液样本中进行检测的研究也证明了该标记物的可行性。

就表1而言，bbin宝盈基因解码对重度抑郁症患者组与健康组相比，表达具有统计学显著差异的miRNA进行了分析。bbin宝盈基因解码还尝试从文献中筛选出与重度抑郁症患者组存在显著差异的相同miRNA的研究。

以hsa-miR-874-3p为例，在bbin宝盈基因解码的研究中，该miRNA被上调；在Suento等人的研究中，鉴于miR-874-3p可能顺利获得抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1的表达，在预防脂多糖诱发的抑郁行为中发挥重要作用，hsa-miR-874-3p可作为重度抑郁症的治疗靶点。同时还可以观察到，hsa-miR-874-3p显示出统计学上显着的变化，FR = 19.4，是测试组中最高的上调。

下一个描述的 hsa-miRNA 是 hsa-let-7d-5p，其在重度抑郁症患者血浆中表现出上调调节，FR = 13.45，p = 0.02。文献研究表明，let-7 家族成员在人脑中高表达，并在突触形成和神经发生中发挥重要作用。Maffioletti 等人领导的一项荟萃​​分析表明，hsa-let-7e-5p 表达下调与重度抑郁症相关。

下一个元素是 hsa-miR-93-3p，在本次基因解码中，其 FR = 8.47，p = 0.02，这使得它成为重度抑郁症的可行标记物。换句话说，Homorogan 等人顺利获得在患者血液样本中进行测试的研究也表明了该标记物的适用性。

因此，上文描述的 miRNA（hsa-miR-874-3p、hsa-let-7d-5p 和 hsa-miR-93-3p）以及表 1中的其他 miRNA ，例如 hsa-miR-574-3p、hsa-miR-132-3p、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-376a-3p 等，在研究组中均表现出统计学意义，表明其在重度抑郁症中具有潜在的生物标志物作用。前三个元素（hsa-miR-874-3p、hsa-let-7d-5p 和 hsa-miR-93-3p）由于 FR 值更具代表性，因为它们在研究组中具有最高值，因此它们是上调最多且最相关的。

从客观的角度看，这些 hsa-miR 的定量变化如图 2所示，可以明显看出，在研究组中这些 miRNA 呈现出明显的上调趋势，这揭示了它们作为重度抑郁症的生物标志物、预后因素或治疗靶点的重要性。

对本次基因解码中发现的、倍数调节值最高的、最相关的上调基因进行生物信息学分析，不仅帮助bbin宝盈基因解码将它们与当前的MDD疾病联系起来，还表明这些患者可能是其他神经系统疾病或神经退行性疾病的候选对象。本次基因解码结果的临床意义可能有助于识别MDD患者亚组，这些亚组对未来罹患其他神经系统相关疾病具有较高的预后意义。在对每个miR进行分析时，bbin宝盈基因解码发现了高度的通路异质性。

对于 hsa-miR-874-3p，bbin宝盈基因解码鉴定出 62 个与重度抑郁症重叠的靶基因。富集分析鉴定出 17 条显著通路（p值小于 0.05，表 2），其中 7 条与文献中的重度抑郁症直接相关。针对这 7 条通路，bbin宝盈基因解码鉴定出 11 个重叠基因，它们分别与 3 个簇相关。根据图3 的散点图 1 和表 3所示，簇 7 涵盖了与重度抑郁症相关的大部分神经系统疾病，而簇 5 与花生四烯酸代谢通路相关，簇 1 与甲状腺激素通路相关。

表 2.KEGG 2021 Human 的前 10 个显著p值和 q 值表。

表 3.Hedgehog 通路是本次基因解码中检测到的唯一重要通路，但细胞衰老和轴突导向相关基因可能与重度抑郁症有关，尽管缺乏重要性。

下一个具有较高倍数调控值的miRNA是hsa-let-7d-5p。对于它，bbin宝盈基因解码未鉴定出与MDD相关的显著潜在通路。

本次基因解码鉴定出58个靶基因与hsa-miR-93-3p相关。在所有这些靶基因中，HHAT和SMURF 2与Hedgehog信号通路相关，这似乎是本次基因解码中检测到的唯一显著通路（p =0.01151），对应于Cluster 6（图4）。尽管以下通路不显著（p值>0.05），但细胞衰老和轴突导向是与重度抑郁症相关的重要通路。

在bbin宝盈基因解码的研究中，hsa-miR-574-3p 的调控值达到了四倍。从该 miR 中，bbin宝盈基因解码检测到了 25 个相关靶基因，这些靶基因显著参与了 50 条通路。在这 50 条通路中，只有甲状腺激素信号通路（基于 RXR α 和 EP300 靶基因）与重度抑郁症存在重叠。值得一提的是，该通路也被发现对 hsa-miR-874-3p（HDAC、APT2A2 和 ESR1 靶基因，p = 0.009）具有显著影响。

本次分析评估的最后一个 miR 是 hsa-miR-140-5p。共筛选出 87 个相关靶基因，分别对应 28 条主要与恶性疾病相关的重要通路。现在仅发现催乳素分泌通路 (STAT1, ESR2, p = 0.03) 与重度抑郁症（MDD) 发病机制相关。

4.重度抑郁症基因检测位点的行业共识标准

本次基因解码旨在分析重度抑郁症患者与健康对照组的一组miRNA。本次基因解码鉴定出11个特异性miRNA（hsa-miR-874-3p、hsa-miR-574-3p、hsa-miR-451a、hsa-miR-93-3p、hsa-let-7d-5p、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-132-3p、hsa-miR-141-3p、hsa-miR-140-5p、hsa-miR-376a-3p和hsa-miR-423-3p），这些miRNA在重度抑郁症患者血浆中表现出多种变异。

在查阅文献后，bbin宝盈基因解码发现了与bbin宝盈基因解码的研究有显著相关性的几个因素，例如，hsa-miR-93-3p，这是一种 miRNA，在bbin宝盈基因解码对被诊断为重度抑郁症的患者的研究中表现出了显著的变化。

类似地，Homorogan 等人的研究中，研究并强调了 hsa-miR-93-3p 作为重度抑郁症诊断标志物的作用。

hsa-miR-93-3p 由位于 7q221 染色体上的基因编码。它与宿主微染色体维持复合体成分 7 ( MCM7 ) 基因共转录，并在细胞核中表达。它属于 miRNA-106b-25 原癌基因簇，是 miRNA-17-92 簇的旁系同源物。该簇已被证明可控制与血管生成、细胞凋亡和细胞分裂等关键生理功能相关的多种靶基因的表达。此外，Liu X. 等人的研究强调了 hsa-miR-93-3p 与 miR-101 一起作为诊断重度抑郁症的生物标志物的作用。

hsa-miR-874-3p 在bbin宝盈基因解码患者群体中明显高度上调，对重度抑郁症具有重要的诊断价值。根据科学论文，已知 hsa-miR-874 位于 5q31.2 染色体上，不仅在抑郁症中发挥重要作用，而且在恶性疾病（肝细胞癌、胰腺导管腺癌、上皮性卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌）和非恶性疾病（缺血性心脏病、急性心肌梗死、糖尿病肾病和多囊卵巢综合征）中也发挥重要作用。

据 Zhang 等研究，miR-874 靶基因较多，顺利获得抑制这些靶基因的表达，miR-874 参与细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭、细胞周期和上皮-间质转化。

miRNA let-7 (let-7) 是最早被发现和鉴定的 miRNA 之一，具有多种生物学作用，参与信号调制、时间调节、晶状体再生、蛋白质泛素化、性别认同以及细胞增殖和分化等多种生理过程。回到神经生物学和神经精神病学领域，更重要的是，let- 7家族miRNA 在整个大脑中表达，并与一系列神经生理过程相关，包括情绪和情感行为，以及多种精神疾病，如焦虑、抑郁、精神分裂症和可卡因成瘾。

Maffioleti 等人的研究中，顺利获得显示 hsa-miR-let-7d-5p 在重度抑郁症患者血浆中存在上调样变异，强调了其作为重度抑郁症诊断生物标志物的作用。此外，Maffioleti 等人领导的这项研究还重点介绍了 hsa-let-7d 家族中其他表现出上调样变异的 hsa-miRNA，例如 hsa-let-7a-5p 和 hsa-let-7f-5p 。

有多项专门的基因解码描述了重度抑郁症中 hsa-let-7 家族的变异，其中一些被强调为上调变异（hsa-let-7e-5p），另一些被强调为 hsa-let-7 家族的下调变异（hsa-let-7b-5p、let- 7c - 5p ）。

关于 miRNA 与重度抑郁症致病机制（炎症、HPA 轴、神经发生、神经可塑性、神经递质调节和神经可塑性）之间的关系，值得注意的是 miRNA-let7 表现出一组特别重要的作用；例如，Let-7d 靶向海马中的 D3R，Let7b 和 let7c 调节 PI3k-Akt-mTOR 通路，这已由文献研究证明。

另一个重要方面涉及 hsa-miR-132-3p，它是本次基因解码组中表现出统计学显著差异的 11 个 miRNA 之一，并且与专门研究的结果相关。Ortega 的研究表明，hsa-miR-132-3p 调节海马 BDNF 水平，导致灰质体积减少和认知能力下降。其作用与抑郁自评量表和 HAM-D 量表相关。miR-132 可能导致重度抑郁症 (MDD) 和心血管疾病并发，而抑制 miR-132 则会增加 BDNF 水平。

另一个重要方面是这些 miRNA 作为潜在“靶点”的实用性。这种方法被称为 antagomir 概念，其中 miRNA 尽管现在作为诊断、预后或治疗的生物标志物，但也可用作拮抗剂的靶点。

microRNA的功能与抑郁症的病理生理机制相关，过表达的miRNA会沉默下游靶标。反义技术，特别是antagomir（胆固醇偶联的2-O-甲基RNA反义寡核苷酸），可以选择性地抑制病理性丰富的miRNA，并靶向各种疾病模型中的异常miRNA表达，从而促进抑郁症的靶向治疗，并进一步阐明microRNA在抑郁症中的作用。

此外，纳米粒子代表着当前和未来应用的重要途径。根据Bui Duc Tri的研究，纳米粒子（例如GABA纳米粒子）在治疗重度抑郁症方面具有多种作用机制。GABA纳米粒子释放的GABA被GABA-T快速消耗，同时足以增强肠道中GABA能通路的活性。这一初步证据支持激活肠脑轴是GABA纳米粒子治疗重度抑郁症的可能机制。

何晓烈等的研究表明，负载姜黄素和地塞米诺的固体脂质纳米粒可以提高mRNA蛋白表达水平和成熟神经元标志物的蛋白表达，并促进多巴胺和去甲肾上腺素的释放，从而在重度抑郁症的治疗中表现出抗抑郁作用。这些研究强调了miRNA在重度抑郁症治疗中的重要作用。

应特别关注抑郁症患者的血脂状况，因为已知低血清总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平与自杀倾向相关。这种关联归因于细胞膜上的胆固醇浓度，研​​究表明，细胞膜上胆固醇浓度降低与5-HT受体密度降低相关。

这项研究存在一些值得承认的局限性。第一时间，研究对象规模相对较小，仅包含10名确诊为重度抑郁症的患者和8名健康对照者。此外，本次基因解码并未将重度抑郁症患者划分为具体的疾病亚型（例如，伴有精神病性因素的重度抑郁症或伴有忧郁性因素的重度抑郁症），从而将研究结果的分类限定在宽泛的重度抑郁症类别中。

发现与疾病开展相关的有效生物标志物有助于准确诊断抑郁症。为了探讨将生物标志物纳入针对抑郁症患者和高危人群召开的一系列临床试验，理想的生物标志物应具备以下特征：血清水平可检测，以及在体液中具有构象和热稳定性。

由于重度抑郁症（MDD) 的发生和开展涉及多种非神经系统和神经系统疾病，因此可将其视为一组高度异质性的疾病。MDD 的异质性病因对治疗效果有直接影响，这是重度抑郁症（MDD) 治疗方法中强调的一个方面。若干重度抑郁症（MDD) 亚型被认为与常规疗法耐药性有关。重度抑郁症( MDD) 的诊断标准尚不明确，特别是难治性抑郁症 (TRD) 和部分反应性抑郁症 (PRD)  。这些标准可能与其他疾病有关，例如内分泌或代谢疾病。bbin宝盈基因解码的研究确定了两种与患者内分泌特征相关的重度抑郁症（MDD) 通路。之前发表的多篇论文报道了甲状腺信号通路参与重度抑郁症的发病机制，但最近发表的论文中只有少数将该通路与 miR 联系起来。本文确定了与两种 miR 类型相关的甲状腺信号通路的五个靶基因：HDAC 、ATP2A2、ESR1、RXR alpha和EP300。对 HDAC、ATP2A2 和 ESR1 的研究高度支持它们参与重度抑郁症（MDD) 发病机制和治疗反应。表观遗传机制已将 HDAC 证实为应激性重度抑郁症的主要因素，但也是治疗反应的主要因素。bbin宝盈基因解码的结果与文献中关于 HDAC 的数据重叠。 ATP2A2 基因突变是 Darier 病的特异性突变，Darier 病是一种遗传性疾病，其特征是与神经精神症状相关的皮肤病变，主要表现为重度抑郁症（30%） 。bbin宝盈基因解码的患者之前均未被诊断出患有 Darier病，但在本次基因解码中， ATP2A2 是与甲状腺信号通路相关的靶基因之一，同时也与神经退行性疾病通路相关，这表明这两条通路在重度抑郁症的发病机制中存在联系。在实验模型中，已有关于这两条通路相互关联的间接证据被报道，但在人类中尚未发现[ 70、71 ] 。bbin宝盈基因解码推测，本次基因解码中关于这两条途径相互关系的发现是首次在人类中报道的。

ESR 家族基因已被证实与人类重度抑郁症相关，尤其值得关注的是 ESR2 与妊娠女性重度抑郁症的关联 。在bbin宝盈基因解码的研究中， ESR1 和 ESR2与两种miR 在没有妊娠的情况下的催乳素分泌途径相关。此前尚未有报道称 hsa-miR- 574-3p所鉴定的甲状腺信号通路中的 RXR alpha 与重度抑郁症相关，因此，bbin宝盈基因解码没有数据来比较bbin宝盈基因解码的结果。bbin宝盈基因解码仅报告了其在重度抑郁症患者中的存在情况。

文献中有两篇论文将 EP300 与重度抑郁症联系起来，其中一篇也存在于 Rubinstein-Taybi 综合征中，而bbin宝盈基因解码的患者中并不存在这种症状。

此前， Hedgehog 信号通路在重度抑郁症中的研究较少，该通路被认为与导致未来抑郁症的神经发生缺陷有关，或被用作MDD 的预测性生物标志物 。在精神分裂症患者的文献中，仅有一篇论文将 HHAC 基因与重度抑郁症（MDD) 联系起来，这表明重度抑郁症（MDD) 可能是精神分裂症的一种非典型形式，而SMURF2 此前尚未被报道为重度抑郁症（MDD) 相关基因。

综上所述，这组 miRNA，即重度抑郁症的“miRNome”，涵盖了多种在重度抑郁症患者血浆中表现出定量变异的 miRNA。miRNome 之所以得名，是因为人类基因组（miRbase v22 数据库）注释了大约两千个独特的 miRNA，其中大多数在大脑中表达，其中一些具有大脑特异性功能。这些发现支持了以下理论：压力和创伤可能会破坏 miRNA 的调控功能，而这些功能对于维持中枢神经系统稳态至关重要。

本次基因解码重点关注了一组 miRNA（hsa-miR-874-3p、hsa-miR-574-3p、hsa-miR-451a、hsa-miR-93-3p、hsa-let-7d-5p、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-132-3p、hsa-miR-141-3p、hsa-miR-140-5p、hsa-miR-376a-3p、hsa-miR-423-3p），这些 miRNA 在研究组中表现出统计学显著差异，其他研究也证实了这一结果。然而，仍需进一步研究以全面定制和评估这些生物标志物，并逐步将其整合到抑郁症患者血清学评估的检测元素组中。

本次基因解码从理论到实践，其关键发现包括将分子医学血液检测纳入重度抑郁症患者的治疗的必要性。这包括为实验室给予RT-PCR设备、培训医护人员、引入miRNA诊断和监测方案、将特定miRNA与抑郁症亚型联系起来，以及使用拮抗剂（antagomir）疗法进行靶向治疗。此外，研究还推荐了注重个性化医疗实践的新型健康项目。

5.基因解码基因检测对重度抑郁症的诊断和治疗的帮助作用

本次基因解码成功鉴定出一“束”miRNA，主要以 hsa-miR-874-3p、hsa-let-7d-5p 和 hsa-miR-93-3p 为代表，这些 miRNA 在研究组中重度抑郁症 (MDD) 患者中显著上调。这些发现凸显了 hsa-miR-874-3p、hsa-let-7d-5p 和 hsa-miR-93-3p 作为重度抑郁症（MDD) 真正血浆生物标志物的潜力，表明它们在该疾病的病理生理学中发挥着关键作用。

bbin宝盈基因解码的研究结果强调了将这些miRNA纳入临床实践的标准化方案的必要性，并强调了它们在MDD患者诊断和治疗随访中的潜在效用。这种标准化可以为更精准、更个性化的MDD管理方法铺平道路，最终改善患者的治疗效果。

然而，这些生物标志物的前景也需要进一步研究。未来的研究应侧重于验证这些 miRNA 在不同人群和临床环境中的临床适用性。此外，还需要进行详细的评估，以探索这些生物标志物在个性化治疗策略中的潜力，确保能够根据个体患者独特的生物学特征定制治疗干预措施。

综上所述，hsa-miR-874-3p、hsa-let-7d-5p 和 hsa-miR-93-3p 代表了重度抑郁症的有前景的生物标志物。顺利获得标准化的诊断和治疗方案，将它们整合到临床实践中，对于提高重度抑郁症管理的精准度和有效性具有重要意义。进一步的研究对于充分发挥它们的潜力并确定其在个性化医疗中的作用至关重要。